ImmPACT rozšířil endogenně odvozené T buňky specifické pro více antigenů (MASE-T) na pacienty s metastatickým melanomem

V Dánsku je ročně kolem 350–400 nových případů pacientů s metastatickým melanomem (MM). MM je velmi agresivní rakovina se špatnou prognózou. Tradiční onkologická léčba, jako je chirurgie, chemoterapie a radiační terapie, má slabý efekt a 5leté celkové přežití je dosud méně než 10 %. V léčbě MM bylo dosaženo podstatných zlepšení; zejména imunoterapie vykazuje slibné výsledky s inhibitory kontrolních bodů (CPI), jako je protein 1 programované buněčné smrti (PD-1) a protilátky blokující cytotoxické T lymfocyty asociovaný antigen 4 (CTLA-4), podávané jako standardní léčba v první linii. Pětileté celkové přežití nyní dosáhlo 52 %, 44 % a 26 % u nivolumabu/ipilimumabu, nivolumabu a ipilimumabu. Nicméně podskupina pacientů – přibližně 50 % nezaznamená žádnou odpověď na terapii, se zřetelnou primární rezistencí. Jednou ze strategií k překonání těchto překážek byla ACT s tumor infiltrujícími lymfocyty (TIL). Zásadní podmínkou pro optimální ACT na základě TIL je vytvoření dostatečného počtu nádorově reaktivních T buněk. Expanze TIL však vyžaduje ex vivo extenzivní kultivaci často za cenu diferenciace T buněk a funkční aktivity. Většina produktů ACT založených na TIL je nespecificky expandována a poskytuje růstovou preferenci před koinfiltrovanými virově specifickými T buňkami a v současné době je náročné expandovat T buňky antigenově specifickým způsobem a zároveň získat ideální funkční charakteristiky pro specifické a silnou schopnost usmrcovat nádory s dostatečnou perzistencí. Nedávná data naznačují, že většina nádorově specifických T buněk odpovědných za odmítnutí nádoru při CPI se získává z periferní krve a lymfatického systému, zatímco před léčbou v nádoru nejsou přítomny. To je podpořeno zjištěním, že většina T buněk rezidentních v nádoru je dysfunkční.

Pro překonání současných omezení v léčbě maligního melanomu umělé antigen prezentující lešení pro antigenem řízenou expanzi T buněk bylo navrženo generování produktu MASE-T buněk obohaceného o vybrané specificity vůči antigenům, o kterých je známo, že jsou exprimovány melanomovými buňkami. Antigenové lešení zajistí optimální stimulaci T buněk napodobováním in vivo stimulace T buněk dendritickými buňkami v lymfatických uzlinách. Scaffoldy obsahují jak antigenně specifický prvek - ve formě molekuly peptid-MHC, tak cytokin (IL2 a IL21), pro poskytování růstových a funkčních signálů pro antigen specifické T buňky. V důsledku této strategie expanze T buněk můžeme získat produkt T buněk obohacený o T buňky specifické pro tumorantigen. In-vitro byla prokázána vyšší funkční aktivita vůči nádorovým buňkám a rozpoznávání antigenu ve srovnání s konvenčními strategiemi expanze T buněk. Důležité je, že antigen-specifické T buňky v produktu MASE-T buněk mají „mladší“ fenotyp, o kterém bylo dříve popsáno, že koreluje se zlepšenou perzistencí in vivo.

Studie je fáze 1, nerandomizovaná studie. Zkouška bude probíhat ve dvou částech (A a B). Pacienti budou léčeni následovně:

• Část A (6 pacientů): Lymfodepleční chemoterapie (cyklofosfamid 500 mg/m2/den i.v. v den -4, -3, -2 a fludarabin 30 mg/m2/den i.v. v den -4, -3) s následnou i.v. infuze produktu MASE-T v den 0. Pokud byla produkce produktu MASE-T buněk proveditelná pro většinu (≥50 %) pacientů určených k léčbě v rameni A a toxicita byla přijatelná, bude dalších šest pacientů zařazena do části B.
• Část B (6 pacientů): Lymfodepleční chemoterapie (cyklofosfamid 500 mg/m2/den i.v. v den -4, -3, -2 a fludarabin 30 mg/m2/den i.v. v den -4, -3) s následnou i.v infuzí přípravek MASE-T v den 0. Pembrolizumab 2 mg/kg bude podáván v den -1 a den +21.

Primárním cílem je zhodnotit bezpečnost a proveditelnost léčby MASE-T samostatně nebo v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s metastatickým melanomem stadia IV podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE verze 5.0).

Sekundárními cíli je vyhodnotit profil T buněk a perzistenci in vivo z biopsií nádorů a krevních vzorků, stejně jako hodnocení klinické účinnosti léčby podle RECIST 1.1 a iRECIST. Dále bude sledována nejlepší celková odpověď (BOR), doba trvání odpovědi (DOR), celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS).