AIRCARE (대기오염 및 암 연구 생태계): 환경 보건 및 폐암 위험에 대한 첨단 연구 센터 (AIRCARE)

1. 미세먼지(PM2.5)와 폐암 위험 간의 관계를 조사하고, 대기 오염과 다른 폐암 위험 요인 간의 개별 및 누적 효과와 승법적 상호작용에 초점을 맞춥니다. 방법론 - 연구 설계 전향적 코호트 연구와 환자-대조군 연구의 조합을 사용합니다. 전향적 코호트는 대기 오염 노출과 폐암 발생 간의 시간적 관계를 확립합니다. 환자-대조군 연구는 코호트의 하위 집합 내에서 상세한 노출 평가와 바이오마커 분석을 용이하게 합니다. 환자-대조군 설계는 유전자-환경 상호작용과 상세 노출 평가를 추가로 탐구하는 데에도 활용됩니다.

   기존 환자 기록, 환경 모니터링 스테이션, 그리고 코호트의 전향적 및 후향적 데이터가 사용됩니다. 등록된 참가자의 임상 평가는 참가자 인구통계, 직업 및 노출 이력, 병력, 흡연 이력, 음주 이력, 가족력, 알레르기 이력, 만성 질환의 과거력, 만성 질환의 비수술적 치료 관련 이력 등을 포함한 표준화된 양식(추가 문서에 첨부)에 따라 수행됩니다. 종단 코호트에서 참가자들은 3년 동안 추적 관찰되며, 반복적인 노출 평가와 건강 결과 모니터링이 이루어집니다. 코호트 내에서 진단된 폐암 사례는 연령, 성별, 거주 지역에 기반하여 대조군과 매칭됩니다. 연구 지역 연구는 델리 AIIMS와 PM2.5 노출 수준이 다양한 델리 및 NCR 지역에서 수행되며, 노출과 위험의 이질성을 포착하기 위해 다양한 사회경제적 프로필과 산업 활동을 가진 지역을 포함합니다. 연구는 전체 AIRCARE 코호트 연구와 동일한 지리적 영역(다양한 도시 및 교외 지역 포함) 내에서 수행됩니다. 연구 지역은 델리 및 NCR의 대기 오염 수준(PM2.5, VOCs, NOx)이 다양하고, 다른 위험 요인(흡연, 직업적 노출, 유전적 감수성)의 분포가 다양하며, 잘 확립된 대기 질 모니터링 인프라와 다양한 사회경제적 프로필을 가지고 있습니다. 표본 크기 추정 및 표본 추출 전략 대기 오염 노출과 관련된 폐암 위험의 임상적으로 유의미한 증가를 탐지하는 데 필요한 표본 크기를 결정하기 위해 검정력 계산이 수행됩니다.

   인도에서 폐암의 평균 유병률이 1.5%이고 정상 범위를 초과하는 높은 PM2.5 노출(>37 μg/m³)에 대한 오즈가 최소 2배이며, 알파 수준이 0.05이고 검정력이 80%라고 가정할 때, 약 3,230명(폐암 사례 1,615명, 대조군 1,615명)을 등록할 것으로 추정합니다. 진단된 폐암 사례는 외래 부서와 델리 암 등록소(DCR)에서 가져오고, 대조군은 폐암 환자의 가족 구성원 중에서 모집하여 PM2.5 노출 측면에서 매칭된 집단을 확보합니다. 프로젝트 실행 계획 사례는 외래 및 DCR 데이터셋에서 가져온 폐암 환자(흡연자 및 비흡연자)를 포함합니다. 대조군은 폐암 환자의 가족 구성원(흡연자 및 비흡연자)입니다. 일차 결과는 조직학적으로 확인된 폐암 발생으로 측정됩니다. 대기 오염(PM2.5)과 다른 위험 요인(흡연, 음주, 직업적 노출, 유전적 감수성) 간의 상호작용 효과가 폐암 발생에 미치는 영향과 대기 오염 및 다른 위험 요인에 대한 복합 노출과 관련된 폐암의 누적 위험이 평가됩니다. 이차 결과는 상호작용 효과가 폐암 조직학적 하위 유형에 미치는 영향, 대기 오염 노출 존재 시 유전적 변이에 의한 폐암 위험 변화, 복합 노출과 관련된 바이오마커 프로필 변화, PM2.5와 다른 위험 요인의 상승 효과로 측정됩니다. 통계 분석 설계 대기 오염 노출은 위성 데이터, 지상 기반 모니터링, 개인 노출 측정 및 PM2.5 농도 측정의 조합을 사용하여 정량화됩니다. 코호트 연구의 경우, 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 대기 오염 노출과 관련된 폐암 발생 및 사망에 대한 위험비(HR)를 추정합니다. 시간 의존적 공변량은 시간에 따른 노출 변화를 설명하기 위해 포함됩니다. 생존 분석(Kaplan-Meier 방법)은 생존 결과를 조사하는 데 사용됩니다. 환자-대조군 연구의 경우, 로지스틱 회귀를 사용하여 상세 노출 평가 및 바이오마커 수준과 관련된 폐암에 대한 오즈비(OR)를 추정합니다. 오염물질 간 상호작용 분석은 회귀 모델에서 상호작용 항을 사용하여 수행됩니다. 민감도 분석은 잠재적 교란 요인 및 노출 오분류에 대한 결과의 강건성을 평가하기 위해 수행됩니다. PM2.5 노출과 폐암 위험 간의 용량-반응 관계는 범주형 및 연속형 노출 변수를 사용하여 조사됩니다. 하위 그룹 분석은 다양한 인구통계학적 하위 그룹(예: 연령, 성별, 흡연 상태)에서 대기 오염이 폐암 위험에 미치는 영향을 조사하기 위해 수행됩니다.

2. 폐암 검진을 위해 PM2.5 노출에 기반한 위험 기반 계층화 모델을 개발하고 검증합니다. 연구 설계 이 목표는 개발 및 검증 단계를 포함합니다. 개발 단계에서는 후향적 코호트 또는 전향적 코호트 데이터셋을 활용하여 위험 예측 모델을 개발합니다. 이 과정은 진행 중인 코호트 연구의 기존 데이터 또는 암 등록소 및 대기 질 모니터링 스테이션의 과거 데이터를 사용합니다. 개발된 모델은 지리적으로 구별되는 인구의 독립적인 데이터셋을 사용하여 외부 검증됩니다.

   이는 전향적 검증을 위해 등록될 새로운 코호트 또는 별도의 데이터셋을 갖게 됩니다. 연구 지역 델리 AIIMS 및 델리와 NCR의 다양한 PM2.5 노출 수준을 가진 지역에서 수행됩니다. 검증 목적으로 인도 내에서 PM2.5 노출 및 폐암 발생에 대한 독립적인 데이터를 가진 지리적으로 구별되는 지역이 필요합니다. 이 지역은 외부 타당성을 보장하기 위해 폐암 발생 연구 지역과 다른 인구통계학적 및 환경적 특성을 가질 것입니다. 표본 크기 추정 및 표본 추출 전략 모델 개발을 위해 표본 크기는 후향적/전향적 데이터셋에서 사용 가능한 폐암 사례 및 대조군 수를 기반으로 결정됩니다. 인도에서 폐암 평균 유병률이 1.5%이고 정상 범위를 초과하는 높은 PM2.5 노출(>37 µg/m³)에 대한 오즈가 최소 2배이며, 알파 수준이 0.05이고 검정력이 80%라고 가정할 때, 약 3,230명(폐암 사례 1,615명, 대조군 1,615명)을 등록할 것으로 추정합니다.

   표본 추출 전략:

   모델 개발을 위해 델리 AIIMS의 Dr BR Ambedkar Institute Rotary Cancer Hospital의 폐암 환자와 델리 암 등록소 데이터가 사용됩니다. 프로젝트 실행 계획 일차 결과는 위험 계층화 모델이 폐암 위험을 예측하는 성능으로 측정되며, 수신자 작동 특성 곡선 아래 면적(AUROC), 사전 정의된 위험 임계값에서의 민감도 및 특이도, 그리고 교정 플롯을 사용하여 예측된 위험과 관찰된 위험 간의 일치도를 평가합니다.

   이차 결과는 모델의 양성 예측 값(PPV) 및 음성 예측 값(NPV), 폐암 발견율 및 병기 분포에 미치는 영향, 사전 지정된 하위 그룹에서 위험을 올바르게 분류하는 모델의 능력으로 측정됩니다. 통계 분석 설계 모델 개발 단계에서는 로지스틱 회귀 또는 머신 러닝 알고리즘(예: 랜덤 포레스트, 그래디언트 부스팅)을 사용하여 PM2.5 노출, 인구통계학적 요인 및 기타 관련 변수를 포함한 폐암 위험 예측 변수를 식별합니다. 선택된 예측 변수를 사용하여 위험 예측 모델이 개발됩니다. 모델의 성능은 부트스트래핑과 같은 내부 검증 기술을 사용하여 평가됩니다. 개발된 모델은 독립적인 검증 데이터셋에 적용됩니다. AUROC, 민감도, 특이도, PPV, NPV를 계산하여 모델 성능을 평가합니다.

   교정 플롯을 생성하여 예측된 위험과 관찰된 위험 간의 일치도를 시각적으로 평가합니다. 결정 곡선 분석을 수행하여 모델의 임상적 유용성을 평가합니다. 연령, 성별, 흡연 상태와 같은 사전 지정된 하위 그룹에서 모델 성능이 평가됩니다. PM2.5 기반 모델의 성능은 기존 폐암 검진 지침과 비교됩니다. 잠재적 교란 요인 및 노출 오분류에 대한 결과의 강건성을 평가하기 위한 민감도 분석이 수행됩니다. R, SAS, Python과 같은 통계 소프트웨어 패키지가 데이터 분석에 사용됩니다.

3. PM2.5 관련 폐암에 대한 바이오마커를 식별합니다. 연구 설계 이 연구에서는 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 PM2.5 노출에 의해 유도된 독특한 분자 시그니처를 식별하는 것을 목표로 합니다. 이 연구에서 사용된 두 그룹은 흡연자와 비흡연자입니다. 논리적 가정은 두 그룹 모두 PM2.5에 노출되었다는 것입니다.

   설계의 근거는 흡연자 그룹에서 검출된 폐암 특이적 바이오마커는 주로 흡연에 기인하지만, 비흡연자 그룹에서 검출된 것은 폐암 발병에 있어 PM2.5에 의해 유도된 새로운 시그니처를 식별하는 데 도움이 될 수 있다는 사실에 중점을 둡니다. 구체적으로, 비흡연자와 폐암 환자 모두에서 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 수집하여 PM2.5 노출의 영향을 조사합니다. PBMC는 시험관 내에서 배양되어 PM2.5 입자에 노출되기 전에 적절히 증식됩니다. 이 실험을 위해 PM2.5는 국립 물리 연구소에서 공급받을 것입니다. 이 미세먼지 샘플은 배양된 PBMC를 노출시켜 실제 세계 노출 조건을 시뮬레이션하는 데 사용됩니다. 노출 후, 표적 차세대 시퀀싱(NGS)을 수행하여 이들 세포 내 전사체 변화를 프로파일링합니다. 이 연구의 핵심 초점은 PM2.5 노출에 의해 촉발된 차별적 발현 유전자(DEG)를 식별하는 것입니다. 비흡연자와 폐암 환자의 PBMC 반응 간 비교가 이루어집니다. EGFR 및 ROS와 관련된 돌연변이는 문헌상 폐암과 관련된 것으로 알려져 있습니다. 현재 연구 설계에서 활용되는 접근 방식은 PM2.5 노출과 관련된 독특한 분자 시그니처를 생성하여 환경 노출과 폐암 병인 모두와 관련된 특정 유전자 변경 또는 바이오마커를 밝힐 수 있습니다. 최종 목표는 노출 또는 질병 진행의 잠재적 바이오마커 역할을 할 수 있는 PM2.5 특이적 유전자 시그니처를 개발하는 것입니다. 이 연구는 PM2.5가 건강한 개인과 폐암 환자에서 유전자 발현에 어떻게 다르게 영향을 미치는지에 대한 중요한 통찰력을 제공하여 암 발병에 대한 환경적 영향에 대한 이해에 기여할 수 있습니다. 연구 지역 이 작업은 델리 AIIMS의 암 센터에서 수행되며, 전체 AIRCARE 코호트 연구와 동일한 지리적 영역을 포함하며, 폐암 진단 및 샘플 수집을 위한 병원 시설에 접근할 수 있습니다. 표본 크기 추정 및 표본 추출 전략 표본 크기는 위 코호트를 사용하여 타당성에 기반하여 결정됩니다. 비흡연자와 폐암 환자 모두로부터 말초 혈액 샘플을 윤리적 승인 후 수집합니다. PBMC 분리가 수행되고 세포 계수는 혈구계산기 또는 자동 세포 계수기를 사용하여 수행됩니다. Trypan Blue 또는 유사 시약을 사용하여 세포 생존율 검사를 수행하여 생존율이 90% 이상인지 확인합니다. PBMC 배양 후 PM2.5 준비 및 분산이 이어집니다. PM2.5가 PBMC에 노출됩니다. 수집된 PBMC에서 신뢰할 수 있는 RNA 추출 키트(예: Qiagen RNeasy 키트 또는 유사 제품)를 사용하여 RNA를 분리합니다.

   표적 NGS가 수행됩니다. 적절한 생정보학 도구를 사용하여 PM2.5 노출 그룹과 대조군 간의 차별적 발현 유전자(DEG)를 식별하고, 비흡연자와 폐암 환자의 PBMC 반응 간 비교를 통해 유전자 발현 차이를 확인합니다. 비흡연자와 폐암 환자 모두에서 일관되게 차별적 발현을 보이는 유전자를 식별한 후 PM2.5 시그니처를 생성할 수 있습니다. 프로젝트 실행 계획 일차 결과는 대기 오염 관련 폐암과 유의하게 관련된 바이오마커의 식별과 사례와 대조군을 구별하는 바이오마커의 예측 능력으로 측정됩니다. 이차 결과는 바이오마커 수준과 대기 오염 노출 수준 간의 연관성, 폐암 발병과 관련된 바이오마커 수준의 시간적 변화, 바이오마커 수준과 폐암 조직학적 하위 유형 간의 연관성, 조기 폐암 발견을 위한 바이오마커 패널의 유용성, 바이오마커의 치료 반응 예측 능력으로 측정됩니다.

4. 취약 인구를 식별하고 대기 오염 관련 폐암에 대한 취약성을 평가합니다. 연구 설계 이는 주로 기존 종단 코호트 데이터 구성원을 활용합니다. 고위험군 또는 폐암 환자 코호트의 가족 구성원/친척을 대상으로 단면 연구가 수행됩니다. 이는 가족력이 있거나 만성 폐 질환이 있는 환자를 대상으로 합니다. 혼합 방법 접근법이 중재 효과를 평가하는 데 사용됩니다. 연구 지역 연구는 전체 AIRCARE 코호트 연구와 동일한 다양한 도시 및 교외 지역에서 수행됩니다. 연구 지역은 아동 및 청소년, 노인, 기존 호흡기 질환(예: 천식, COPD)이 있는 개인, 낮은 사회경제적 지위의 개인을 포함한 다양한 취약 인구의 대표성을 보장하도록 선택됩니다. 표본 크기 추정 및 표본 추출 전략 표본 크기는 위 코호트를 사용하여 타당성에 기반하여 결정됩니다. 기존 종단 코호트가 사용되며, 다양한 노출 및 위험 요인 계층에 걸친 대표성이 보장됩니다. 코호트 내에서 발생 폐암 사례가 식별되고, 연령, 성별, 거주 지역, 가능한 경우 흡연 이력을 기준으로 대조군이 매칭됩니다. 유전적 상호작용 연구를 위해 극단적 노출 수준 및/또는 폐암 사례 및 대조군에 초점을 맞춘 코호트 하위 집합이 유전자형 분석을 위해 선택됩니다. 프로젝트 실행 계획 일차 결과는 취약 하위 그룹 간 폐암 발생률 차이와 각 취약 하위 그룹의 대기 오염 노출과 관련된 폐암 위험비로 측정됩니다. 이차 결과는 취약 하위 그룹 간 폐암 사망률 차이, 취약 하위 그룹의 바이오마커 수준, 사회경제적 요인이 증가된 위험에 미치는 영향으로 측정됩니다. 통계 분석 설계 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 각 취약 하위 그룹에서 폐암 위험비를 추정하고, 잠재적 교란 요인을 조정합니다. 상호작용 항이 회귀 모델에 포함되어 대기 오염과 폐암 간의 연관성에 대한 취약 인구 상태의 수정 효과를 평가합니다. 계층화된 분석은 각 취약 인구 내에서 대기 오염의 효과를 평가하는 데 사용됩니다. 카이제곱 검정 또는 t-검정을 사용하여 취약 하위 그룹 간 폐암 발생률 및 기타 결과 측정값을 비교합니다. 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 여러 취약 하위 그룹 간 연속 결과 측정값을 비교합니다. 로지스틱 회귀를 사용하여 취약 인구 상태와 특정 건강 결과 간의 연관성을 평가합니다. 다중 선형 회귀를 사용하여 취약 하위 그룹에서 대기 오염이 폐 기능 및 바이오마커 수준에 미치는 영향을 분석합니다. R, SAS, Python과 같은 통계 소프트웨어 패키지가 데이터 분석에 사용됩니다. 비용 효과 분석은 개입의 경제적 영향을 평가하는 데 사용됩니다.

SPSS, R 및 NVivo와 같은 통계 소프트웨어 패키지가 데이터 분석에 사용됩니다.

캠페인 자료는 가독성, 문화적 역량, 메시지 전달 측면에서 평가됩니다.