AIRCARE (Ekologia Badań nad Zanieczyszczeniem Powietrza a Rakiem): Centrum Zaawansowanych Rozwiązań dla Zdrowia Środowiskowego i Ryzyka Raka Płuca (AIRCARE)

Zbadanie związku między PM 2,5 a ryzykiem raka płuca, ze szczególnym uwzględnieniem efektów indywidualnych i skumulowanych oraz multiplikatywnej interakcji zanieczyszczeń powietrza z innymi czynnikami ryzyka raka płuca. Metodologia – Projekt badania Zastosowane zostanie połączenie prospektywnego badania kohortowego i badania kliniczno-kontrolnego. Kohorta prospektywna pozwoli ustalić zależność czasową między ekspozycją na zanieczyszczenie powietrza a zapadalnością na raka płuca. Badanie kliniczno-kontrolne umożliwi szczegółową ocenę ekspozycji i analizę biomarkerów w podgrupie kohorty. Projekt kliniczno-kontrolny zostanie również wykorzystany do dalszego badania interakcji gen-środowisko i szczegółowej oceny ekspozycji.

Wykorzystane zostaną prospektywne i retrospektywne dane z istniejącej dokumentacji pacjentów, stacji monitorowania środowiska i kohorty. Kliniczna ocena włączonych uczestników zostanie przeprowadzona według wystandaryzowanego formularza (załączonego w dodatkowych dokumentach), który będzie zawierać pozycje dotyczące: danych demograficznych uczestników, historii pracy i ekspozycji, wywiadu medycznego, wywiadu dotyczącego tytoniu, alkoholu, rodziny, alergii, wcześniejszych chorób przewlekłych oraz leczenia niechirurgicznego chorób przewlekłych. W badaniu podłużnym uczestnicy będą obserwowani przez 3 lata z powtarzanymi ocenami ekspozycji i monitorowaniem stanu zdrowia. Przypadki raka płuca zdiagnozowane w kohorcie zostaną dobrane do grupy kontrolnej na podstawie wieku, płci i obszaru zamieszkania. Obszar badania Badanie zostanie przeprowadzone w AIIMS w Delhi oraz na obszarach Delhi i NCR o różnym poziomie ekspozycji na PM 2,5 i będzie obejmować regiony o zróżnicowanych profilach społeczno-ekonomicznych i różnych rodzajach działalności przemysłowej, aby uchwycić heterogeniczność ekspozycji i ryzyka. Badanie zostanie przeprowadzone na tych samych obszarach geograficznych, co ogólne badanie kohortowe AIRCARE, obejmując różnorodne regiony miejskie i podmiejskie. Obszar badania będzie charakteryzował się różnym poziomem zanieczyszczenia powietrza (PM2.5, LZO, NOx) oraz zróżnicowanym rozkładem innych czynników ryzyka (palenie, ekspozycje zawodowe, predyspozycje genetyczne) w Delhi i NCR, z istniejącą infrastrukturą monitorowania jakości powietrza i różnymi profilami społeczno-ekonomicznymi. Oszacowanie liczebności próby i strategia pobierania prób Obliczenia mocy zostaną przeprowadzone w celu określenia wymaganej liczebności próby do wykrycia klinicznie istotnego wzrostu ryzyka raka płuca związanego z ekspozycją na zanieczyszczenie powietrza.

Zakładając średnią częstość występowania raka płuca w Indiach na poziomie 1,5% i iloraz szans co najmniej 2 dla wysokiej ekspozycji na PM2.5 powyżej normy (>37 μg/m³) oraz poziom istotności 0,05 i moc 80%, szacujemy potrzebę włączenia około 3230 uczestników (1615 przypadków raka płuca i 1615 kontroli). Wykorzystamy zdiagnozowane przypadki raka płuca z oddziału ambulatoryjnego i rejestru nowotworów Delhi (DCR), a grupa kontrolna zostanie zrekrutowana spośród członków rodzin pacjentów z rakiem płuca, aby uzyskać populację dopasowaną pod względem ekspozycji na PM 2.5. Plan wdrożenia projektu Przypadki będą obejmować pacjentów z rakiem płuca (palących i niepalących) pochodzących z OPD i zbioru danych DCR. Kontrole będą stanowić członkowie rodzin pacjentów z rakiem płuca (palący i niepalący). Główny wynik będzie mierzony jako potwierdzona histologicznie zapadalność na raka płuca. Ocenione zostaną efekty interakcji między zanieczyszczeniem powietrza (PM2.5) a innymi czynnikami ryzyka (palenie tytoniu, spożycie alkoholu, narażenie zawodowe, predyspozycje genetyczne) w zapadalności na raka płuca oraz skumulowane ryzyko raka płuca związane z łączną ekspozycją na zanieczyszczenie powietrza i inne czynniki ryzyka. Wyniki drugorzędne będą mierzone jako wpływ efektów interakcji na podtypy histologiczne raka płuca, modyfikacja ryzyka raka płuca przez warianty genetyczne w obecności ekspozycji na zanieczyszczenie powietrza, zmiany profili biomarkerów związane z ekspozycją łączną oraz synergistyczne efekty PM 2.5 i innych czynników ryzyka. Projekt analizy statystycznej Ekspozycja na zanieczyszczenie powietrza w środowisku zostanie określona ilościowo za pomocą kombinacji danych satelitarnych, monitoringu przyziemnego i indywidualnych pomiarów stężenia PM2.5. W badaniu kohortowym zastosowane zostaną modele proporcjonalnego hazardu Coxa do oszacowania wskaźników hazardu (HR) dla zapadalności i śmiertelności z powodu raka płuca związanego z ekspozycją na zanieczyszczenie powietrza. Zmienne zależne od czasu zostaną uwzględnione w celu uwzględnienia zmian ekspozycji w czasie. Analiza przeżycia (metoda Kaplana-Meiera) posłuży do zbadania wyników dotyczących przeżycia. W badaniu kliniczno-kontrolnym zastosowana zostanie regresja logistyczna do oszacowania ilorazów szans (OR) dla raka płuca związanego ze szczegółową oceną ekspozycji i poziomami biomarkerów. Analiza interakcji między zanieczyszczeniami zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem składników interakcyjnych w modelach regresji. Przeprowadzone zostanie analizy wrażliwości mające na celu ocenę solidności wyników w kontekście potencjalnych czynników zakłócających i w klasyfikacji ekspozycje mieszałnianej. Zależności dawka-odpowiedź między ekspozycją na PM 2.5 a ryzykiem raka płuca zostaną zbadane z wykorzystaniem kategorycznych i ciągłych zmiennych ekspozycji. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone w celu oceny wpływu zanieczyszczenia powietrza na ryzyko raka płuca w różnych podgrupach demograficznych (np. wiek, płeć, status palenia).

Opracowanie i walidacja opartego na ryzyku modelu stratyfikacji opartego na ekspozycji na PM-2.5 do badań przesiewowych w kierunku raka płuca. Projekt badania Celem będzie opracowanie i walidacja. W fazie rozwojowej wykorzystamy zbiór danych retrospektywnej lub prospektywnej kohorty do opracowania modelu predykcyjnego ryzyka. Proces ten wykorzysta istniejące dane z trwającego badania kohortowego lub dane historyczne z rejestrów nowotworów i stacji monitoringu jakości powietrza. Opracowany model zostanie zewnętrznie walidowany na niezależnym zbiorze danych z populacji z innego regionu.

Będzie to nowa kohorta lub odrębny zbiór danych, który zostanie włączony do prospektywnej walidacji. Obszar badania Badanie będzie realizowane na AIIMS w Delhi oraz obszarach o zróżnicowanym poziomie ekspozycji na PM2.5 w Delhi i NCR. Do celów walidacji będzie wymagany geograficznie odrębny region w Indiach, z danymi o ekspozycji na PM2.5 i zachorowalności na raka płuca, aby zapewnić trafność zewnętrzną. Obszar ten powinien charakteryzować się cechami demograficznymi i środowiskowymi różniącymi się od obszaru badań nad rozwojem raka. Oszacowanie liczebności próby i strategia pobierania prób Do opracowania modelu liczebność próby zostanie określona na podstawie liczby przypadków i grupy kontrolnej dostępnych w zbiorach retrospektywnych/jawiskowych przyszłościowych. Zakładając średnią częstość występowania raka płuca w Indiach na poziomie 1,5%, iloraz szans co najmniej 2 dla wysokiej ekspozycji na PM 2.5 powyżej normy (>37 μg/m³) oraz poziom alfa 0,05 i moc 80%, szacujemy rekrutację około 3230 uczestników (1615 przypadków i 1615 kontroli).

Strategia pobierania prób Do opracowania modelu wykorzystane zostaną dane pacjentów z rakiem płuca z Dr BR Ambedkar Institute Rotary Cancer Hospital w AIIMS w Delhi oraz dane z rejestru nowotworów Delhi. Plan wdrożenia projektu Pierwszorzędowy wynik będzie mierzony oceną działania modelu stratyfikacji ryzyka w przewidywaniu ryzyka raka płuca na podstawie pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUROC), czułości i swoistości przy ustalonych progach ryzyka oraz za pomocą wykresów kalibracji do oceny zgodności między przewidywanym a obserwowanym ryzykiem.

Pomocnicze wyniki będą mierzone jako dodatnie (PPV) i ujemne (NPV) wartości predykcyjne modelu, wpływ modelu na odsetek wykrywania raka płuca i rozkład stopni zaawansowania oraz zdolność modelu do prawidłowej stratyfikacji ryzyka ryzyka zdefiniowanych podgrup. Projekt analizy statystycznej W fazach opracowywania modelu zastosowana zostanie regresja logistyczna lub algorytmy uczenia maszynowego (np. lasy losowe, wzmacnianie gradientowe) do identyfikacji predykatorów ryzyka raka płuca, w tym stężenie PM2.5, czynniki demograficzne i inne odpowiednie zmienne. Model predykcyjny ryzyka zostanie opracowany przy użyciu wybranych predyktorów. Działanie modelu zostanie ocenione za pomocą wewnętrznych technik walidacji, np. metodą bootstrap. Opracowany model zostanie zastosowany do niezależnego zbioru walidacyjnego. Efektywność modelu zostanie oceniona poprzez obliczenie AUROC, czułości, swoistości, PPV i NPV.

Utworzone zostaną wykresy kalibracji umożliwiające wizualną ocenę zgodności przewidywane i obserwowanego ryzyka. Przeprowadzona zostanie analiza krzywych decyzyjnych w celu oceny użyteczności klinicznej modelu. Działanie modelu zostanie ocenione w zdefiniowanych podgrupach, takich jak wiek, płeć i status palenia. Działanie modelu opartego na PM2.5 zostanie porównane z istniejącymi wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych w kierunku raka płuca z wykorzystanymi kwotami oraz można weryfikować poprzez sprawdzenie zakłóceń i błędów klasy współteklówanie. Do analizy danych zostaną użyte pakiety statystyczne, takie jak R, SAS i Python.

Identyfikacja biomarkerów raka płuca związanego z PM 2.5. Projekt badania W tym badaniu dążymy do zidentyfikowania unikalnych sygnatur molekularnych wywołanych przez narażenie na PM2.5 przy użyciu sekwencjonowania następnej generacji (NGS). Wykorzystane zostaną dwie grupy: palacze i niepalący. Logiczne założenie jest takie, że obie grupy są narażone na PM 2.5.

Uzasadnienie projektu koncentruje się na fakcie, że biomarkery specyficzne dla raka płuca wykryte w grupie palaczy będą głównie przypisywać do palenia, jednak te subwystąpione średniej próby pacjentów mogą pomóc w identyfikacji nowej sygnatury sposóWWfirmy MIESZCZAŃMY ŁADNEJ KONTZYMY będzie w pełni było będzie mieszany. W tym celu próbki dKNIEC wykorzyxzne lepacji danych.

Analizy otrzymywane dl przetrwane zabór aką regulanlejne w oparciu o próbę potem pasów aby przepraEwy dziedzinę dając pomieszania nie będp pŌłkwotów płwaki kosmacej. lędnim polu moRzĄ wskazyrowym metcę, klony opowiedzie dzidaM3.