Behandling med Auricular Vagus Nerve-stimulering ved revmatoid artritt - TRAVAGA-studien (TRAVAGA)

Formål og mål:

Det overordnede målet er å undersøke effektiviteten og sikkerheten til et nyutviklet ikke-invasivt aurikulært undersøkelsesapparat som elektrisk stimulerer vagusnervens aurikulære gren for å aktivere den kolinerge antiinflammatoriske mekanismen for å behandle pasienter med revmatoid artritt som ikke reagerer på standardbehandling. Behandlingsmåten kalles transkutan aurikulær vagusnervestimulering (taVNS). Konkret vil etterforskerne ta for seg følgende forskningsspørsmål:

1. Hva er effekten av taVNS på sykdomsaktivitet (ACR20, primært utfall) ved revmatoid artritt?
2. Hva er effekten av taVNS på smerte, tretthet og funksjonsstatus ved revmatoid artritt?
3. Hva er sikkerhetsprofilen til taVNS ved revmatoid artritt? Studiedesign

Kartlegging av feltet Det er et klinisk behov for forbedret og rimeligere behandling med mindre alvorlige bivirkninger ved revmatoid artritt (RA). Målet med prosjektet er å utarbeide slik behandling ved å bruke ekstern, ikke-invasiv aktivering av den endogene kolinerge antiinflammatoriske veien, en mekanisme oppdaget av Kevin J Tracey, en av grunnleggerne av taVNS AB, sponsorselskapet for denne kliniske undersøkelsen . Denne mekanismen er den efferente delen av den inflammatoriske refleksen, et nevralt kretsløp som motvirker overdrevne dysfunksjonelle betennelsesreaksjoner. De antiinflammatoriske effektene formidles via acetylkolin frigjort via vagussystemet og en undergruppe av sirkulerende T-lymfocytter som er i stand til acetylkolinsyntese. De mobile antiinflammatoriske T-cellene opererer både innenfor og utenfor avdelinger innervert av vagussystemet. Alpha-7 nikotiniske acetylkolinreseptorer (a7nAChR) reagerer på acetylkolin ved å lede aktiviteter som nedregulerer proinflammatorisk cytokinsyntese og omdirigerer trafikken til mobile inflammatoriske celler. Elektrisk vagusnervestimulering (VNS) samt administrering av a7nAChR-agonister har mediert lovende terapeutiske resultater i eksperimentelle artrittmodeller og hos pasienter med revmatoid artritt. Ved å bruke en kirurgisk implantert vagusstimulator, leverte Kevin J Tracey og Ulf Andersson (forfatteren av dette dokumentet) den originale kliniske rapporten om vellykket VNS-behandling ved RA. Tre påfølgende pilotstudier i RA-kohorter basert på lignende invasiv VNS-teknologi bekreftet senere det oppmuntrende terapeutiske resultatet av den opprinnelige studien.

Den aurikulære grenen av vagusnerven er en sensorisk nerve til det ytre øret inkludert cymba conchae-regionen. Stimulering av denne aurikulære nervegrenen leverer afferente nevronale impulser, mens cervikalt implanterte enheter leverer både efferent og afferent nervestimulering. Lang erfaring fra terapeutiske epilepsistudier har gitt betryggende sikkerhetsresultater angående taVNS-behandling. Funksjonell magnetisk resonansavbildning viser at taVNS aktiverer den viktigste vagale afferente banen gjennom hjernestammen til oppstrøms kortikale projeksjoner på lignende måte som implanterte cervikale VNS-elektroder, og bekrefter denne nerven som et passende ikke-invasivt mål for å administrere vagusnervestimulering. Fordelaktige terapeutiske taVNS-effekter ved leddbetennelse og inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) er vist i pilotstudier. Videre har bruk av taVNS nylig vært vellykket i en proof-of-concept-studie av RA-pasienter. Sham-kontrollerte terapeutiske taVNS-studier i RA- og IBD-pasienter som svikter standardbehandling er nå berettiget, og slike studier i RA er målet for prosjektet vårt.

Studiedesign

Studieoversikt og pasienter/intervensjon/kontroll/utfall (PICO) Studien vil omfatte en multisenter, placebokontrollert, randomisert, dobbeltblindet, overlegen klinisk undersøkelse hos pasienter med moderat til alvorlig RA (definert som DAS28 - CRP > 3,2) som har sviktet et konvensjonelt sykdomsmodifiserende antirevmatisk medikament (csDMARDs) (vanligvis metotreksat) og i tillegg minst ett biologisk sykdomsmodifiserende antireumatisk medikament (bDMARD) (vanligvis et TNF-blokkerende middel) eller ett målrettet syntetisk DMARD (tsDMARD) (P).

Den terapeutiske intervensjonen (I) er elektrisk taVNS i auricular cymba conchae/cavum-regionen i venstre øre i løpet av 5 minutter/to ganger daglig i 12 uker. Den sensoriske innerveringen av cymba conchae-regionen er til 100 % mediert via den aurikulære grenen av vagussystemet. Sham-kontrollen (C) vil være elektrisk stimulering av øreflippen i løpet av 5 minutter/to ganger daglig i 12 uker. Øreflippen innerveres ikke av vagussystemet.

Primært utfall (O) er ACR2019. Primært utfallsmål Utfall Mål Tiltak Beskrivelse The American College of Rheumatology (ACR) 20 respons Forskjell mellom cymba conchae behandling og øreflippen kontrollgrupper i andelen pasienter som oppnår minst 20 % forbedring fra baseline til dag 84 i antall ømme og hovne ledd ( skala 0=best til 28=dårligst). I tillegg, 3 av følgende 5 tiltak: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) score (skala 0=ingen vanskeligheter til 3=ikke i stand til å gjøre) • Pasientens globale vurdering (0=best til 10=verst) • Pasientsmerte (0=ingen smerte til 10=verst) • Evaluators globale vurdering (0=best til 10=verst) • Høysensitiv C-reaktivt proteinkonsentrasjon med høyere verdier som representerer dårligere resultat

Sekundært resultatmål Utfall Tiltak Tiltak Beskrivelse Sikkerhet ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR responsrate

Pasientrapporterte utfall:

Smertetretthet Vurderinger av funksjonsstatus

Bivirkninger vil bli samlet inn i løpet av hele studieperioden etter MDCG-veiledning MDCG 2020-10/1 og /2 og vil bli presentert etter MDCG-termin som frekvens etter studiearm. Forskjell mellom cymba conchae-behandling og kontrollgrupper for øreflippenstimulering i andelen pasienter som oppnår minst 50 eller 70 % bedring fra baseline til dag 84 i antall ømme og hovne ledd (skala 0=best til 28=verst). I tillegg, 3 av følgende 5 tiltak: • Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) score (skala 0=ingen vanskeligheter til 3=ikke i stand til å gjøre) • Pasientens globale vurdering (0=best til 10=verst) • Pasientsmerte (0=ingen smerte til 10=verst) • Evaluators globale vurdering (0=best til 10=verst) • Høysensitiv C-reaktivt proteinkonsentrasjon med høyere verdier som representerer dårligere resultat. Gjennomsnittlig endring av DAS28-CRP mellom besøket på baseline og dag 84. DAS28-CRP gir en annen sammensatt RA-evalueringsvurdering for å kombinere forskjellige grunnleggende mål på RA-sykdomsaktivitet til en enkelt poengsum. Algoritmen tar hensyn til pasientens og legens samlede vurdering av sykdomsaktivitet de siste 48 timene, antall hovne og smertefulle ledd og serumnivå av CRP. DAS28-CRP måler den totale sykdomsaktiviteten på en skala fra 0-10.

EULAR-responsratekriteriene klassifiserer individuelle pasienter som ikke-, moderate eller gode respondere, avhengig av omfanget av endring og nivået av sykdomsaktivitet som nås.

Longitudinell oppfølging av smerte (VAS-skala) ved baseline og etter 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70 og 84 dager sammenlignet med baseline. Analoge målinger til over og Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal). Og vurdering i VAS-skala. Helsevurderingsspørreskjema (HAQ1, ordinær). Fatigue (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, ordinal), SF-36 (ordinal), EQ 5D (ordinal). Sykehusangst- og depresjonsskala (HADS, ordinær). PSQI søvnkvalitet spørreskjema (ordinært). Kort smerteoversikt (ordinal).

Arm A: Baseline - 12 uker: Elektrisk taVNS i cymba conchae/cavum-regionen i venstre øre via TRAVAGUS headset-elektroder i 5 minutter to ganger daglig i 12 uker. Arm B: Baseline - 12 uker: Elektrisk falsk taVNS-stimulering i venstre øreflipp via to øreklipselektroder i 5 minutter to ganger daglig i 12 uker.

Alle forsøkspersoner behandlet med konvensjonell syntetisk DMARD eller lavdose glukokortikoider vil fortsette med samme stabile dose som i 4 uker før studien. Studiepasienter vil bli instruert om ikke å diskutere stimuleringsmodi med hverandre.

Pasientvalg

Inklusjonskriterier • > 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke • Aktiv RA, DAS28>3.2, minst 4/28 ømme og 4/28 hovne ledd • Påvist utilstrekkelig respons, tap av respons eller intoleranse overfor en eller flere godkjent for revmatoid artritt, biologisk eller målrettet syntetisk sykdomsmodifiserende antirevmatisk Legemidler (DMARDs), inkludert Janus kinasehemmere • Stabil dose av glukokortikoider eller konvensjonelle sykdomsmodifiserende midler ved RA (csDMARDs) 4 uker før screening. Ingen intraartikulære steroider vil bli tillatt senere enn 2 uker før prøvestart eller i løpet av prøveperioden.

Eksklusjonskriterier • Anamnese med vagotomi • Delvis eller fullstendig splenektomi • Tilbakevendende vasovagale synkope-episoder • Ubehandlet eller dårlig kontrollert psykiatrisk sykdom • Betydelig immunsvikt på grunn av underliggende sykdom • Anamnese med cerebrovaskulær skade • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom • Ukontrollert • pregnancy, (giifisk aktiv fibromyal) bruke pålitelig form for prevensjon eller være minst 2 år etter menopausal)

Beskrivelse av undersøkelsesutstyret og komparatoren

TRAVAGUS-headsettet (klasse I) er produsert av taVNS AB. Det terapeutiske taVNS-systemet inkluderer en tienhetsenhet som sender elektrisk puls til eksterne transkutane aurikulære elektroder for å stimulere det aurikulære vagussystemet til å aktivere den kolinerge antiinflammatoriske mekanismen. Dette fysiologiske systemet har potensial til å lindre betennelse og smerte og gi symptomatisk lindring til personer som lider av moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt. TRAVAGUS-systemet inkluderer en klasse IIa, CE-merket (2460) batteridrevet, bærbar, nervestimulator, kalt AXION STIM-PRO X9+, produsert av Axion GmbH, Leonberg, Tyskland, som medierer ensidig, transkutan aurikulær elektrisk nervestimulering (titals ) til nerver lokalisert i øreregionene cymba conchae og cavum conchae. TRAVAGUS-systemet inneholder to tilkoblede enhetskomponenter. Den elektriske stimulatoren er koblet via en kabel til et eksternt, det bærbare øretelefonhodesettet med nevrale grensesnitt, designet av det sponsorende taVNS AB-selskapet og produsert av OIM Sweden AB i Malmö, Sverige. TRAVAGUS-systemet leverer sikre, ladningsbalanserte, strømkontrollerte, asymmetriske, bi-fasiske, firkantbølger via to aluminiumselektroder med tilstrekkelig elektrisk ledningsevne uten behov for elektrodegelpåføring på kutane områder i cymba- og cavum conchae-regionen til venstre øre. En annen fordel med utformingen av TRAVAGUS-elektrodehodesettet er at diademet gir en skyvekraft på elektrodene for å optimalisere ledningsevnen. De fleste andre taVNS-enheter bruker elektroder som akkurat er plassert i aurikkelen uten noe press mot huden. Det introduserer en risiko for intermitterende eller dårlig ledningsevne. En tredje fordel med TRAVAGUS-designet er plasseringen av de to elektrodene. Det er viktigst at den øvre elektroden kommer inn i cymba conchae-området, som utelukkende innerveres av sensoriske vagale fibre. Elektrodene er festet i diademet for å gi en brukervennlig plassering av den øvre elektroden. Oppdraget til den nedre elektroden er å skape en strømkrets ved å gi en andre kutan kontakt i øret innenfor et stort område av cavum conchae-regionen. Denne elektroden kan justeres i lengden via en gjenget montasje for å muliggjøre en god hudkontakt, siden formen på en aurikkel varierer betydelig mellom individer.