无尼古丁电子香烟 (NCFE) 蒸汽的急性和亚急性影响评估

最近引入的电子香烟 (EC) 为习惯性吸烟者提供尼古丁来源而无需吸入烟草烟雾，被认为可以降低对气道上皮细胞的毒性。 ECs 的使用减少了传统香烟的使用，减少了尼古丁戒断症状，​​导致与烟草相比对呼出的 NO 水平产生相反的影响，并且可能减少大脑奖励中心的刺激，导致由于缺乏其他烟草衍生化学物质而导致依赖性降低。 EC 的制造商吹捧相对安全，以此作为从传统烟草香烟转向其产品的理由。 然而，由于缺乏支持这一说法的数据，FDA 向这些公司发出了警告信。 目前，世界卫生组织建议在对 EC 进行适当评估之前不要使用 EC。 另一方面，美国公共卫生医师协会支持使用 EC 作为“减少危害”的手段，因为 EC 提供的尼古丁没有燃烧烟草产生的无数其他有毒化学物质。 这些建议主要是出于理论考虑和专家意见。 由于 EC 的新颖性，由于缺乏全面评估其在气道中的毒性的研究，许多对其健康安全性和长期尼古丁成瘾的担忧仍未得到解答。

此外，EC 产生的蒸汽主要来自丙二醇 (PG) 或植物甘油 (VG)，它们以不同浓度混合，使得综合测试更加困难。

缺乏一致的结果需要对气道中的 EC 毒性进行全面评估，即使尼古丁未被吸入也是如此。

在我们的实验室中，使用暴露于 EC 蒸汽或等量过滤空气的原代正常人支气管上皮 (NHBE) 细胞（分化或完全分化）的培养物，我们已经证明 EC 蒸汽可以输送到完全分化的 NHBE 细胞，并且高，但现实的抽吸次数会降低纤毛搏动频率 (CBF) 以及大型 Ca2+ 激活的 K+ 通道（BK 通道）（形成孔的 α 亚基 KCNMA1）和叉头盒蛋白 (FOXJ)-1 的表达。 我们还有体外和体内烟雾暴露的初步数据，显示香烟烟雾和尼古丁对粘膜纤毛清除率 (MCC) 和鼻电位差 (NPD) 参数的负面影响，这是一种评估体内离子传输的方法。 这些变化以 TGF-β 依赖性方式发生。

本研究旨在评估 NFEC 的气道毒性（“从烟草和电子香烟中吸入尼古丁的不利影响”项目的目标 2.1）。

主要终点 作为主要终点，我们将评估吸食不含尼古丁的 EC 液体 (NFEC) 对囊性纤维化跨膜 (CFTR) 和钙激活氯离子通道 (CaCC) 介导的终生非吸烟者的氯离子电导的影响。电位差 (NPD) 测量。

我们将使用 NPD 作为主要终点，因为大多数临床参数的变化只有在暴露数月甚至数年后才能看到。 出于这个特殊原因，最近出现了寻找替代生物标志物的热潮，这些生物标志物可以在较短的临床试验中用作替代终点。 由于 NPD 直接测量预期会影响 MCC 的离子传输变化，从而影响总体结果，并且由于 NPD 测量值的变化与囊性纤维化 (CF) 患者试验中的肺功能变化和 MCC 间接相关，我们认为 NPD 适合作为本研究的 MCC 的合理替代品。

次要终点 还将收集鼻腔灌洗液和细胞中的鼻腔一氧化氮和 TGF-β 水平，以与暴露于 NFEC 后 NPD 结果的变化相关联。

研究设计 该目的将通过测量鼻离子转运和 TGF-β 水平的变化来检查急性和亚急性暴露于 NFEC 蒸气是否对终生非吸烟者有不利影响。 鼻离子转运将通过鼻电位差 (NPD) 进行评估，鼻电位差测量由上皮离子通量（体内粘膜表面的 Na+ 吸收以及 Cl- 和 K+ 分泌）产生的电压电位。 在正常气道上皮细胞中，Na+ 吸收是主要的离子传输活动，因此产生的气道表面电位差相对于间质为负。 跨鼻上皮细胞的离子传输代表了远端气道的发现。 我们还认为 NPD 是本研究的合理敏感生物标志物，如下所述。 因此，我们将评估从尼古丁载体系统（不含尼古丁的“电子烟油”）产生的 NFEC 蒸汽的急性影响以及暴露于 NFEC 7 天后的亚急性影响。

由于 EC 之间的主要区别在于每次抽吸产生的蒸汽量，因此我们将重点介绍常用的小型和中型 EC：Halo（美国 The Halo 公司）和 eGo-T®（Joyetech Co., Ltd. ，中国深圳），并检查不含尼古丁的不同蒸汽流体或“电子液体”（100% PG、50% PG/50% VG 和 100% VG）。