用于母亲和新生儿温度监测的远程生物监测 (RBM)：临床前和临床评估

研究地点：班加罗尔圣约翰医学院医院，这是一家拥有 1300 个床位的三级医院，每年分娩 2500 次，还有一个 3 级托儿所，可照顾 1000 名新生儿（先天：外生比率 = 2:1）重症监护病房 (NICU)，其中三分之一为低出生体重，五分之一为早产。

成人和新生儿体温测量部位的选择：在成人中，选择上臂进行连续监测。 而在新生儿腹部皮肤温度被选中。 除了靠近肝脏这一代谢活跃的器官有助于接近核心温度的测量外，它还是一种稳定、连续、易于使用且对婴儿舒适的非侵入性方法。

创新路径：采用美国国际开发署 2006 年创新路径模型，包括从研究到现场实施的四个步骤 - (1) 优先级设定阶段和产品设计 (2) 产品开发和概念验证 (3) 产品介绍和 ( 4) 现场实施。作为步骤 1 的一部分，(a) 问题识别（流行病学/技术/社会/金融等），(b) 温度测量设备和其他问题（温度传感器或热敏电阻）的严格审查的子步骤，核心体温测量问题等），以及（c）通过水平扫描确定该设备相对于其他设备的利基市场。

作为第一步，审查了孕产妇和新生儿死亡率和发病率主要原因的流行病学负担。一项技术审查表明，绑在母亲或新生儿身上进行生命体征检测的设备必须是医疗级设备，具有极高的高安全性。 此外，它必须在新生儿弄脏或弄湿等情况下保持功能，并且还必须在人口密度和建筑物不同的不同区域继续工作。 评估了几种设备，如 ThermoSpot®、温度传感器标签和远程红外仪器。 社会评论显示，长时间连续绑在身上的传感器与绑在成人手臂或儿童脖子/腰部的护身符没有什么不同，因此可能不会让家庭感到太不愉快。 一项财务审查显示，要使该设备广泛使用，尤其是低收入人群，它必须是一种低成本设备。 实施审查的重点是在农村、城市和贫民窟社区可能采用和利用这种设备。

概念框架：远程监控的概念框架由五个部分组成：（1）低成本、可穿戴传感器标签； (2) 作为超低功耗“实时”通信链路的网关设备； (3) 搭载在商业蜂窝通信网络上； (4) 智能数据分析系统； (5) 对护理人员或一线卫生工作者的反馈回路。 根据印度医疗器械监管机构的规定，该框架将被构思、设计、制作原型并开发成风险级别最低的 A 类医疗器械，同时牢记最终产品应实现良好护理质量 (QoC) 的原则，即有效性、及时性、安全性、以人为本和公平性。

组件要求 “体载”传感器的两个关键要求是安全性和准确性。 考虑到新生儿皮肤的脆弱性，该设备必须具有低过敏性、防爆裂/防漏、引起最小感染、散发最小热量或超低功率、非电离电磁辐射。 n 用于将设备固定到皮肤上的粘合剂同样应尽量减少“医用粘合剂相关皮肤损伤”(MARSI)、过敏或感染。 设备精度目标是在体外条件下为 +/-0.2°C，在实际临床实践中为 +/-0.5°C。 该设备的其他机械要求是：长达 28 天的电池寿命（采样频率为 5 分钟）；坚固性（接触汗液、血液、尿液、粪便等体液时不会出现任何故障）；至少为“67 级防护等级”（防尘防水）；以人为本的美学设计，长期使用不会造成干扰；以及承受轻微冲击或振动的能力；并且设备不应意外重新设置。 还要求设备在本地存储数据并与网关设备通信，以便通过配置的蜂窝网络向前传输数据。

产品设计与工程：根据临床需求，初步设计，随后的设计选择在技术能力和用户评论的驱动下进行了多次迭代。 可穿戴传感器外壳呈鹅卵石状或硬币堆状，所有电子设备都嵌入其中。 进行了一系列测试（机械和电气）以确认设备性能、稳健性和可靠性。 经过多轮预测试，实现了设计优化。

原型和实现：原型传感器设备的细节在别处给出。 简而言之，使用多层印刷电路板开发的传感器硬件平台包括一个集成蓝牙 4.0 低功耗 (BLE) 的微控制器 (MCU)、一个 12 位 ADC {模数转换器}（来自德州仪器的 CC2540 )、NICU 级温度传感器及其模拟前端电路、状态 LED {发光二极管}、电源和 RF {射频}巴伦 {一种在平衡和不平衡信号之间转换的电气设备}传输滤波器和用于 2.4 GHz {千兆赫} ISM {工业科学和医学} 频段无线通信的天线。 高精度MF51E NTC{高精度负温度系数}热敏电阻被用于极其精确的温度测量。 使用了比芯片天线效率更高、范围更远、带宽更宽的嵌入式倒 F 天线 (IFA)。 它还具有容差极低的电阻器，可在活动 (150μA) 和睡眠 (1μA) 模式下实现低功耗。 传感器硬件可根据要求进行编程。 一个 3 伏纽扣电池为设备供电。 婴儿友好型外壳由医用级低过敏性塑料制成。

传感器与网关设备（智能手机或 Raspberry pi）通信，随后网关设备可以通过 GPRS {通用分组无线电服务}/Wi-fi 提供的安全互联网骨干网将温度数据中继到中央数据库进行存储（网络图3).

设备测试阶段：设备测试的计划阶段是临床前测试（2013 年 6 月）和临床试验阶段 I 和 IIa {旨在证明临床疗效或生物活性的研究/试点研究（“概念验证”研究）}按以下顺序评估安全性和有效性：健康成年志愿者（2014 年 5 月）；健康的母亲（2015 年 1 月至 2 月）；健康的婴儿（2015 年 2 月）； NICU 稳定的婴儿（2015 年 2 月至 3 月）和患有缺氧缺血性脑病等疾病的婴儿（2015 年 3 月）。 实验室环境中的临床前测试结果较早公布。 简而言之，传感器设备与周围环境达到热平衡的响应时间为 4 分钟，而使用精密级数字温度计作为参考标准观察到的响应时间为 3 分钟。 在精度方面，在 25°C 至 40°C 的温度范围内使用水浴时，计算出的误差在参考标准的 0.1°C 以内。 下面概述了临床阶段测试的详细信息。

七名自由生活的健康成年志愿者（男性 = 2；女性 = 5），没有已知的发病率，是为期 7 天的第一阶段参与者。 他们所有人的左上臂都用 Velcro® 胶带固定的臂带固定了设备，并被邀请贡献至少 24 小时的观察，这些观察是在一天或多天的时间里积累起来的，并报告任何不良事件或副作用-他们经历的影响。 与此同时，他们还使用数字温度计记下定时腋窝温度读数（在 24 小时窗口中至少 5 次）以进行配对比较。

对健康产后母亲 (n=11) 的测试首先在产后病房中有健康婴儿的母亲中进行，然后在 NICU 新生儿的母亲 (n=7) 中进行。 这些设备通过用 Velcro® 胶带固定的臂带固定在他们的上臂上。 将在 1 小时内每 5 分钟使用腋窝数字温度计获取的配对读数与带有时间戳的传感器读数进行比较。

新生儿测试分三个不同的阶段进行，所有阶段的设备都用棉花和微孔粘合剂固定在上腹部。 在第一阶段，在产后病房的新生儿早期健康婴儿 (n=3) 在 1 小时内每 5 分钟使用数字温度计测量一次腋窝温度读数，并与传感器读数进行比较。 在第二阶段，招募了来自 NICU 的患病但稳定的新生儿 (n=10)。 他们在辐射加热器下，温度探头固定在传感器设备旁边的上腹部，因此将在 1 小时内每 5 分钟从加热器面板上获取的读数与传感器读数进行比较。 但由于所有这些婴儿的体温在辐射取暖器下都保持在一个狭窄的正常范围内，我们包括了一名因出生窒息而患有缺氧缺血性脑病 (HIE) 并且正在接受治疗性全身冷却治疗的患病婴儿。 这有助于在治疗的冷却和重新加热阶段期间比较 33° 至 34°C 范围内的读数。 将在 1 小时内每 5 分钟从加热器面板获取的辐射加热器探头读数与传感器读数进行比较。

定义 安全性：制定了可穿戴传感器设备的不良事件报告和解决方案。 这使得能够捕获不良事件的数量和严重性以及个体临床管理以及对设备设计变更的反馈。 要记录的不良事件有：皮炎、感染、热损伤、辐射损伤、装置泄漏/爆裂等。

准确性：通过将设备记录的温度与临床实践中常规使用的其他测量值进行比较来估计设备的准确性。 对于产后病房的母亲和健康婴儿，比较的是设备温度与从数字温度计读取的腋窝温度（一旦读数在哔哔声后稳定 - 通常在 3 分钟后）；对于 NICU 中的新生儿，比较的是带时间戳的设备温度与从校准辐射加热器（Phoenix Medical Systems Private Limited，印度金奈或 Zeal Medical Ltd，孟买，印度）的控制面板获得的皮肤探头温度。

统计分析：计算母亲和新生儿记录的配对读数的平均值 [+/- 标准差 (S.D.)]，并获得平均差。 配对 t 检验用于检验两种不同方法之间的显着性。

伦理：该研究的伦理批准来自圣约翰机构伦理审查委员会（IERB #59/2011，2011 年 3 月 15 日，#125/2014，2014 年 8 月 16 日）。 该临床试验已在印度临床试验登记处注册（CTRI/2015/05/005779）。 所有参与者/护理人员均获得知情同意。