Remote Biomonitoring (RBM) zur Temperaturüberwachung von Müttern und Neugeborenen: Präklinische und klinische Bewertung

Studienumfeld: St. John's Medical College Hospital, Bangalore, ein 1300-Betten-Krankenhaus der Tertiärversorgung mit 2500 Entbindungen pro Jahr und einer Stufe-3-Kindertagesstätte, die sich um 1000 Neugeborene (Verhältnis von Neugeborenen zu Neugeborenen = 2:1) bei Neugeborenen kümmert Pflegeintensivstation (NICU), von denen ein Drittel ein niedriges Geburtsgewicht und ein Fünftel Frühgeborene sind.

Wahl des Ortes der Temperaturmessung bei Erwachsenen und Neugeborenen: Beim Erwachsenen wurde der Oberarm für die kontinuierliche Überwachung ausgewählt. Beim Neugeborenen wurde die abdominale Hauttemperatur ausgewählt. Neben der Nähe zur Leber, einem stoffwechselaktiven Organ, das eine Messung nahe der Kerntemperatur ermöglicht, ist es auch eine nicht-invasive Methode, die stetig, kontinuierlich, einfach zu handhaben und für den Säugling angenehm ist.

Innovation Pathway: Das USAID 2006 Innovation Pathway-Modell wurde übernommen und umfasste vier Schritte von der Forschung bis zur praktischen Umsetzung - (1) Prioritätensetzungsphase und Produktdesign (2) Produktentwicklung und Proof-of-Concept (3) Produkteinführung und ( 4) Umsetzung vor Ort. Als Teil von Schritt 1 werden die Teilschritte (a) Problemidentifikation (epidemiologische/technologische/soziale/finanzielle usw.), (b) kritische Überprüfung von Temperaturmessgeräten und anderen Problemen (Temperatursensoren oder Thermistoren , Probleme bei der Messung der Körperkerntemperatur usw.) und (c) Bestimmung der Nische dieses Geräts gegenüber anderen Geräten durch Horizontabtastung.

In einem ersten Schritt wurde die epidemiologische Belastung der Hauptursachen für die Mortalität und Morbidität von Müttern und Neugeborenen überprüft hohes Sicherheitsprofil. Darüber hinaus musste es in Situationen wie Verschmutzung oder Nässe durch das Neugeborene funktionsfähig bleiben und auch in verschiedenen Bereichen mit unterschiedlicher Bevölkerungsdichte sowie in Gebäuden weiter funktionieren. Mehrere Geräte wie der ThermoSpot®, ein Temperatursensor-Tag und ferngesteuerte Infrarot-basierte Instrumente wurden evaluiert. Die soziale Überprüfung ergab, dass ein Sensor, der über lange Zeiträume kontinuierlich am Körper befestigt wird, dem von Talismanen, die um die Arme von Erwachsenen oder um den Hals / die Taille von Kindern geschnallt werden, nicht unähnlich ist und daher für Familien möglicherweise nicht allzu unangenehm ist. Eine finanzielle Überprüfung ergab, dass es für eine breite Nutzung des Geräts, insbesondere durch Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Einkommen, ein kostengünstiges Gerät sein müsste. Die Überprüfung der Umsetzung konzentrierte sich auf die mögliche Aufnahme und Nutzung eines solchen Geräts in ländlichen, städtischen und Slumgemeinden.

Konzeptioneller Rahmen: Der konzeptionelle Rahmen für die Fernüberwachung bestand aus fünf Komponenten: (1) einem kostengünstigen, tragbaren Sensor-Tag; (2) eine Gateway-Vorrichtung, die als „Echtzeit“-Kommunikationsverbindung mit ultraniedrigem Stromverbrauch fungiert; (3) Huckepack auf einem kommerziellen zellularen Kommunikationsnetz; (4) intelligentes Datenanalysesystem; und (5) Rückkopplungsschleife zum Pfleger oder Gesundheitspersonal an vorderster Front. Dieser Rahmen sollte konzipiert, entworfen, prototypisiert und zu einem Medizinprodukt der Klasse A mit dem niedrigsten Risikoniveau gemäß der Regulierungsbehörde für Medizinprodukte von Indien entwickelt werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Endprodukt Grundsätze einer guten Versorgungsqualität (QoC) ermöglichen sollte Effektivität, Pünktlichkeit, Sicherheit, Menschenorientierung und Gerechtigkeit.

Anforderungen an die Komponenten Zwei Hauptanforderungen an den Sensor am Körper waren Sicherheit und Genauigkeit. Angesichts der Zerbrechlichkeit der Haut von Neugeborenen musste das Gerät hypoallergen, platz-/auslaufsicher sein, minimale Infektionen verursachen und minimale Wärme oder nicht-ionisierende elektromagnetische Strahlung mit ultraniedriger Leistung ableiten. nDer Klebstoff, der zur Befestigung des Geräts auf der Haut verwendet wird, sollte ebenfalls nur minimale „medizinische klebstoffbedingte Hautverletzungen“ (MARSI), Allergien oder Infektionen verursachen. Die Gerätegenauigkeit sollte unter In-vitro-Bedingungen +/-0,2 °C und in der tatsächlichen klinischen Praxis +/-0,5 °C betragen. Weitere mechanische Anforderungen an das Gerät waren: lange Batterielebensdauer bis zu 28 Tage (bei einer Abtastfrequenz von 5 Minuten); Robustheit (ohne Fehlfunktion bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Schweiß, Blut, Urin, Fäkalien etc.); mindestens „Schutzklasse 67“ (staub- und wasserdicht); menschenorientiertes und ästhetisches Design für Nicht-Aufdringlichkeit bei längerem Gebrauch; und die Fähigkeit, leichten Stößen oder Vibrationen zu widerstehen; und dass das Gerät nicht versehentlich zurückgesetzt werden sollte. Außerdem musste das Gerät Daten lokal speichern und mit einem Gateway-Gerät kommunizieren, um Daten über das konfigurierte Mobilfunknetz weiterzuleiten.

Produktdesign und -technik: Basierend auf den klinischen Anforderungen wurde ein vorläufiges Design erstellt, und nachfolgende Designentscheidungen wurden mehreren Iterationen unterzogen, die von technologischen Fähigkeiten und Benutzerbewertungen angetrieben wurden. Die tragbaren Sensorgehäuse waren kieselstein- oder münzenstapelförmig, wobei die gesamte Elektronik darin eingebettet war. Eine Reihe von Tests (sowohl mechanisch als auch elektrisch) wurden durchgeführt, um die Geräteleistung, Robustheit und Zuverlässigkeit zu bestätigen. Nach mehreren Vortestrunden wurde eine Designoptimierung erreicht.

Prototyp und Implementierung: Die Details des Prototyps der Sensorvorrichtung sind an anderer Stelle angegeben. Kurz gesagt, die Sensorhardwareplattform, die unter Verwendung einer mehrschichtigen Leiterplatte entwickelt wurde, bestand aus einem Mikrocontroller (MCU) mit integriertem Bluetooth 4.0 Low Energy (BLE), einem 12-Bit-ADC {Analog-Digital-Wandler} (CC2540 von Texas Instruments ), ein NICU-tauglicher Temperatursensor mit seiner analogen Front-End-Schaltung, Status-LEDs {Light Emitting Diode}, Stromversorgung und RF {Radio-Frequency} Balun {ein elektrisches Gerät, das zwischen einem symmetrischen und unsymmetrischen Signal umwandelt}, das Filter und überträgt Antenne für die drahtlose Kommunikation über das 2,4 GHz {Gigahertz} ISM {Industrial Scientific and Medical} Band. Für äußerst genaue Temperaturmessungen wurden hochpräzise MF51E NTC-Thermistoren (High Precision Negative Temperature Coefficient) verwendet. Es wurde eine eingebettete invertierte F-Antenne (IFA) mit höherer Effizienz, größerer Reichweite und größerer Bandbreite als eine Chipantenne verwendet. Es hatte auch einen Widerstand mit sehr geringer Toleranz, der einen geringen Stromverbrauch sowohl im aktiven (150 μA) als auch im Ruhemodus (1 μA) ermöglichte. Die Sensorhardware war gemäß den Anforderungen programmierbar. Eine 3-Volt-Knopfbatterie versorgte das Gerät. Aus medizinischem, hypoallergenem Kunststoff wurde ein babyfreundliches Gehäuse hergestellt.

Der Sensor kommunizierte mit einem Gateway-Gerät (einem Smartphone oder einem Raspberry Pi), das anschließend die Temperaturdaten über ein gesichertes Internet-Backbone, das von GPRS {General Packet Radio Service}/Wi-Fi bereitgestellt wurde, an eine zentrale Datenbank zur Speicherung weiterleiten konnte (Web-Abbildung 3).

Phasen der Produkterprobung: Die geplanten Phasen der Produkterprobung waren vorklinische Tests (im Juni 2013) und klinische Studienphasen I& IIa {Studien/Pilotstudien zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit oder biologischen Aktivität („Proof-of-Concept“-Studien)} für Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit in der folgenden Reihenfolge: gesunde erwachsene Probanden (Mai 2014); gesunde Mütter (Jan.-Feb. 2015); gesunde Babys (Februar 2015); stabile Babys auf der neonatologischen Intensivstation (Februar bis März 2015) und Babys mit Erkrankungen wie hypoxischer ischämischer Enzephalopathie (März 2015). Die Ergebnisse der vorklinischen Tests im Labor wurden früher veröffentlicht. Kurz gesagt, die Reaktionszeit der Sensorvorrichtung zum Erreichen des thermischen Gleichgewichts mit der Umgebung betrug 4 Minuten im Vergleich zu 3 Minuten, die mit einem Präzisions-Digitalthermometer beobachtet wurden, das als Referenzstandard verwendet wurde. In Bezug auf die Genauigkeit wurde der Fehler auf 0,1 °C des Referenzstandards berechnet, während Wasserbäder im Temperaturbereich von 25 °C bis 40 °C verwendet wurden. Die Einzelheiten der klinischen Testphase sind nachstehend aufgeführt.

Sieben freilebende gesunde erwachsene Freiwillige (Männer = 2; Frauen = 5) ohne bekannte Morbiditäten waren die Teilnehmer der ersten Phase über einen Zeitraum von 7 Tagen. Alle von ihnen hatten die Geräte mit einem Armband befestigt, das mit Velcro®-Klebeband am linken Oberarm befestigt war, und wurden eingeladen, mindestens 24 Stunden lang Beobachtungen beizutragen, die sich über einen oder mehrere Tage angesammelt hatten, und alle unerwünschten Ereignisse oder Nebenwirkungen zu melden -Effekte, die sie erlebt haben. Parallel dazu notierten sie auch zeitgesteuerte axilläre Temperaturwerte (mindestens 5 Mal in einem 24-Stunden-Fenster) mit einem Digitalthermometer für paarweise Vergleiche.

Die Tests bei gesunden postnatalen Müttern (n=11) wurden zuerst bei denen mit gesunden Babys auf der postnatalen Station und dann bei Müttern (n=7) mit Neugeborenen durchgeführt, die auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommen wurden. Die Geräte wurden an ihren Oberarmen mit Armbändern befestigt, die mit Velcro®-Klebeband befestigt waren. Paarweise Messwerte, die alle 5 Minuten über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einem axillären Digitalthermometer erfasst wurden, wurden mit den Messwerten des Sensors mit seinem Zeitstempel verglichen.

Die Tests an Neugeborenen wurden in drei verschiedenen Phasen durchgeführt, in denen die Vorrichtungen alle mit Watte und Mikroporenkleber am oberen Epigastrium befestigt wurden. In der ersten Phase wurden bei gesunden Babys (n=3) in ihren frühen Neugeborenenperioden auf der postnatalen Station ihre axillären Temperaturwerte alle 5 Minuten über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einem digitalen Thermometer gemessen und mit den Sensorwerten verglichen. In der zweiten Phase wurden kranke, aber stabile Neugeborene (n=10) von der NICU rekrutiert. Sie befanden sich unter dem Wärmestrahler, wobei die Temperatursonde am Oberbauch neben der Sensorvorrichtung befestigt war, und so wurden die Messwerte, die alle 5 Minuten über einen Zeitraum von 1 Stunde von der Wärmeplatte aufgenommen wurden, mit den Sensormesswerten verglichen. Da aber bei all diesen Babys die Temperatur unter dem Wärmestrahler in einem engen Normalbereich gehalten wurde, schlossen wir ein krankes Kind mit hypoxischer ischämischer Enzephalopathie (HIE) aufgrund von Asphyxie bei der Geburt ein, das mit therapeutischer Ganzkörperkühlung behandelt wurde. Dies erleichterte den Vergleich von Messwerten im Bereich von 33° bis 34°C während der Abkühlungs- und Wiedererwärmungsphasen der Behandlung. Die Messwerte der Strahlungswärmesonde, die alle 5 Minuten über einen Zeitraum von 1 Stunde von der wärmeren Platte genommen wurden, wurden mit den Sensormesswerten verglichen.

Definitionen Sicherheit: Für die tragbaren Sensorgeräte wurde ein Protokoll zur Meldung und Lösung unerwünschter Ereignisse eingeführt. Dies ermöglichte die Erfassung der Anzahl und Schwere unerwünschter Ereignisse sowie des individuellen klinischen Managements sowie Feedback für Änderungen am Gerätedesign. Zu erfassende unerwünschte Ereignisse waren: Dermatitis, Infektion, thermische Verletzung, Strahlenverletzung, Geräteleck/platzen und andere.

Genauigkeit: des Geräts wurde geschätzt, indem die vom Gerät aufgezeichneten Temperaturen mit anderen Messungen verglichen wurden, die routinemäßig in der klinischen Praxis verwendet werden. Bei Müttern und gesunden Babys in postnatalen Stationen erfolgten die Vergleiche zwischen den Gerätetemperaturen und den Axillartemperaturen, die von einem Digitalthermometer abgelesen wurden (sobald sich die Messwerte nach dem Piepton stabilisiert haben – normalerweise nach 3 Minuten); Bei Neugeborenen auf der neonatologischen Intensivstation erfolgten die Vergleiche zwischen den Gerätetemperaturen mit Zeitstempel und den Hautsondentemperaturen, die von den Kontrollpanels kalibrierter Wärmestrahler (Phoenix Medical Systems Private Limited, Chennai, Indien oder Zeal Medical Ltd, Mumbai, Indien) erhalten wurden.

Statistische Analyse: Der Mittelwert [+/- Standardabweichung (S.D.)] wurde für die gepaarten Sätze von Messwerten berechnet, die bei Müttern und Neugeborenen notiert wurden, und die Mittelwertunterschiede wurden erhalten. Der gepaarte t-Test wurde zum Testen der Signifikanz zwischen zwei verschiedenen Methoden verwendet.

Ethik: Die ethische Genehmigung für die Studie wurde vom St. John's Institutional Ethics Review Board eingeholt (IERB Nr. 59/2011 vom 15. März 2011 und 125/2014 vom 16. August 2014). Die klinische Studie wurde beim Clinical Trials Registry of India (CTRI/2015/05/005779) registriert. Die Einwilligung nach Aufklärung wurde von allen Teilnehmern/Betreuern eingeholt.