Zdalny biomonitoring (RBM) do monitorowania temperatury matek i noworodków: ocena przedkliniczna i kliniczna

Miejsce badania: St John's Medical College Hospital w Bangalore, szpital trzeciorzędny z 1300 łóżkami i 2500 porodami rocznie oraz żłobek poziomu 3, który opiekuje się 1000 noworodków (stosunek wrodzonych: outborn = 2:1) na oddziale neonatologicznym oddział intensywnej opieki (NICU) rocznie, z czego jedna trzecia to dzieci z niską masą urodzeniową, a jedna piąta to wcześniaki.

Wybór miejsca pomiaru temperatury u osoby dorosłej i noworodka: U osoby dorosłej wybrano ramię do ciągłego monitorowania. U noworodka wybrano temperaturę skóry brzucha. Oprócz tego, że jest blisko wątroby, metabolicznie aktywnego narządu, co umożliwia pomiar blisko temperatury głębokiej, jest to również metoda nieinwazyjna, stabilna, ciągła, łatwa w użyciu i wygodna dla niemowlęcia.

Ścieżka innowacji: Przyjęto model Ścieżki innowacji USAID 2006, który obejmował cztery kroki od badań do wdrożenia w terenie - (1) faza ustalania priorytetów i projektowanie produktu (2) rozwój produktu i weryfikacja koncepcji (3) wprowadzenie produktu i ( 4) wdrożenie w terenie. W ramach kroku 1 podetapy (a) identyfikacja problemu (epidemiologicznego/technologicznego/społecznego/finansowego itp.), (b) krytyczny przegląd urządzeń do pomiaru temperatury i innych kwestii (czujników temperatury lub termistorów , kwestie pomiaru temperatury głębokiej ciała itp.) oraz (c) określenie niszy tego urządzenia w stosunku do innych urządzeń poprzez skanowanie horyzontu.

W pierwszej kolejności dokonano przeglądu obciążenia epidemiologicznego głównymi przyczynami śmiertelności i zachorowalności matek i noworodków. Przegląd technologiczny wykazał, że urządzenie, które miało być przymocowane do matki lub noworodka w celu wykrywania parametrów życiowych, musiało być urządzeniem klasy medycznej o wyjątkowo wysoki profil bezpieczeństwa. Ponadto musiał zachować funkcjonalność w sytuacjach, takich jak zabrudzenie lub zmoczenie przez noworodka, a także nadal działać na różnych obszarach o różnej gęstości zaludnienia, a także w budynkach. Oceniono kilka urządzeń, takich jak ThermoSpot®, czujnik temperatury i zdalne instrumenty działające na podczerwień. Analiza społeczna wykazała, że ​​czujnik, który był stale przyczepiony do ciała przez długi czas, nie różnił się od czujnika talizmanu zawieszonego na ramionach dorosłych lub na szyjach/talii dzieci, a zatem może nie być zbyt nieprzyjemny dla rodzin. Analiza finansowa wykazała, że ​​aby urządzenie było szeroko stosowane, zwłaszcza przez populacje o niskich dochodach, musiałoby to być urządzenie tanie. Przegląd wdrożenia koncentrował się na możliwym rozpowszechnieniu i wykorzystaniu takiego urządzenia w społecznościach wiejskich, miejskich i slumsach.

Ramy koncepcyjne: Ramy koncepcyjne dotyczące zdalnego monitorowania składały się z pięciu elementów: (1) niedrogi, nadający się do noszenia znacznik czujnika; (2) bramka działająca jako łącze komunikacyjne „w czasie rzeczywistym” o bardzo niskim zużyciu energii; (3) podpięcie się pod komercyjną komórkową sieć komunikacyjną; (4) inteligentny system analizy danych; oraz (5) pętla informacji zwrotnych dla opiekuna lub pracownika służby zdrowia pierwszej linii. Ramy te miały zostać wymyślone, zaprojektowane, prototypowane i opracowane w celu uzyskania urządzenia medycznego klasy A o najniższym poziomie ryzyka zgodnie z indyjskim organem regulacyjnym ds. skuteczność, terminowość, bezpieczeństwo, zorientowanie na ludzi i równość.

Wymagania dotyczące komponentów Dwa kluczowe wymagania dotyczące czujnika „na ciele” to bezpieczeństwo i dokładność. Biorąc pod uwagę kruchość skóry noworodka, urządzenie musiało być hipoalergiczne, odporne na pękanie/szczelność, powodować minimalne infekcje i rozpraszać minimalną ilość ciepła lub niejonizującego promieniowania elektromagnetycznego o bardzo niskim poborze mocy. n Klej używany do mocowania urządzenia do skóry powinien podobnie powodować minimalne „uszkodzenia skóry związane z klejem medycznym” (MARSI), alergie lub infekcje. Dokładność urządzenia miała wynosić +/-0,2°C w warunkach in vitro i +/-0,5°C w rzeczywistej praktyce klinicznej. Inne wymagania mechaniczne stawiane urządzeniu to: długi czas pracy na baterii do 28 dni (przy częstotliwości próbkowania 5 minut); wytrzymałość (bez jakichkolwiek usterek w kontakcie z płynami ustrojowymi, takimi jak pot, krew, mocz, kał itp.);co najmniej „klasa ochrony przed wnikaniem 67” (odporność na kurz i wodę); skoncentrowany na człowieku i estetyczny projekt zapewniający nieinwazyjność podczas długotrwałego użytkowania; oraz odporność na lekkie wstrząsy lub wibracje; oraz aby urządzenie nie zostało przypadkowo zresetowane. Wymagano również, aby urządzenie przechowywało dane lokalnie i komunikowało się z urządzeniem bramkowym w celu dalszej transmisji danych przez skonfigurowaną sieć komórkową.

Projekt i inżynieria produktu: W oparciu o wymagania kliniczne opracowano wstępny projekt, a kolejne wybory projektowe poddano wielokrotnym iteracjom, kierując się możliwościami technologicznymi i opiniami użytkowników. Obudowy czujników do noszenia miały kształt kamyka lub stosu monet, a cała elektronika była osadzona w środku. Przeprowadzono szereg testów (zarówno mechanicznych, jak i elektrycznych), aby potwierdzić wydajność, solidność i niezawodność urządzenia. Po kilku rundach testów wstępnych osiągnięto optymalizację projektu.

Prototyp i wdrożenie: Szczegóły dotyczące prototypowego czujnika podano w innym miejscu. Krótko mówiąc, platforma sprzętowa czujnika, opracowana przy użyciu wielowarstwowej płytki drukowanej, składała się z mikrokontrolera (MCU) ze zintegrowanym Bluetooth 4.0 Low Energy (BLE), 12-bitowego przetwornika analogowo-cyfrowego ADC (CC2540 firmy Texas Instruments) ), czujnik temperatury klasy NICU z analogowym obwodem czołowym, diodami LED stanu {dioda elektroluminescencyjna}, zasilaczem i balunem RF {częstotliwość radiowa} {urządzenie elektryczne, które przekształca sygnał zrównoważony i niezrównoważony} przesyła filtr i antena do komunikacji bezprzewodowej w paśmie 2,4 GHz {gigaherc} ISM {Industrial Scientific and Medical}. Precyzyjne termistory MF51E NTC (o wysokiej precyzji ujemnego współczynnika temperatury) zostały użyte do niezwykle dokładnych pomiarów temperatury. Zastosowano wbudowaną odwróconą antenę F (IFA) o wyższej wydajności, większym zasięgu i szerszym paśmie niż antena chipowa. Posiadał również bardzo niską tolerancję rezystora, co pozwalało na niski pobór mocy zarówno w trybie aktywnym (150 μA), jak iw trybie uśpienia (1 μA). Sprzęt czujnika był programowalny zgodnie z wymaganiami. Urządzenie zasilała 3-woltowa bateria pastylkowa. Przyjazna dziecku obudowa została wykonana z hipoalergicznego tworzywa sztucznego klasy medycznej.

Czujnik komunikował się z urządzeniem bramowym (smartfonem lub Raspberry pi), które mogło następnie przekazywać dane o temperaturze przez zabezpieczoną sieć szkieletową internetową zapewnianą przez GPRS {General Packet Radio Service}/Wi-Fi do scentralizowanej bazy danych w celu przechowywania (rysunek internetowy 3).

Fazy ​​testowania urządzeń: Planowanymi fazami testowania urządzeń były badania przedkliniczne (w czerwcu 2013 r.) oraz fazy badań klinicznych I i IIa {badania/badania pilotażowe mające na celu wykazanie skuteczności klinicznej lub aktywności biologicznej (badania typu „proof of concept”)} dla ocena bezpieczeństwa i skuteczności w następującej kolejności: zdrowi dorośli ochotnicy (maj 2014); zdrowe matki (styczeń-luty 2015); zdrowe dzieci (luty 2015); stabilne dzieci na OIOM-ie dla noworodków (luty-marzec 2015) i dzieci z takimi chorobami, jak encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna (marzec 2015). Wyniki badań przedklinicznych w warunkach laboratoryjnych zostały opublikowane wcześniej. Krótko mówiąc, czas reakcji urządzenia czujnikowego w celu osiągnięcia równowagi termicznej z otoczeniem wyniósł 4 minuty w porównaniu z 3 minutami zaobserwowanymi w przypadku precyzyjnego termometru cyfrowego używanego jako wzorzec odniesienia. Jeśli chodzi o dokładność, błąd obliczono jako mieszczący się w granicach 0,1°C wzorca odniesienia przy użyciu kąpieli wodnych w zakresie temperatur od 25°C do 40°C. Szczegóły fazy klinicznej testów przedstawiono poniżej.

Siedmiu wolno żyjących zdrowych dorosłych ochotników (mężczyźni = 2; kobiety = 5), bez znanych chorób, było uczestnikami pierwszej fazy w okresie 7 dni. Wszyscy mieli urządzenia przypięte opaską na ramię przymocowaną taśmą Velcro® do lewego ramienia i zostali poproszeni o udział w co najmniej minimum 24-godzinnych obserwacjach zgromadzonych przez ponad jeden lub więcej dni i zgłaszanie wszelkich zdarzeń niepożądanych lub działań niepożądanych -efekty, których doświadczyli. Równolegle zanotowali również odczyty temperatury pod pachą w czasie (co najmniej 5 razy w ciągu 24 godzin) za pomocą termometru cyfrowego do porównań w parach.

Badania na zdrowych matkach po porodzie (n=11) przeprowadzono najpierw wśród matek zdrowych dzieci na oddziale poporodowym, a następnie wśród matek (n=7) noworodków przyjętych na OIOM. Urządzenia mocowano na ramionach za pomocą opaski na ramię zabezpieczonej taśmą Velcro®. Sparowane odczyty wykonywane co 5 minut w ciągu 1 godziny za pomocą pachowego termometru cyfrowego porównano z odczytami czujnika z jego znacznikiem czasu.

Testy wśród noworodków przeprowadzono w trzech różnych fazach, podczas których wszystkie urządzenia mocowano watą i klejem mikroporowatym do górnego nadbrzusza. W pierwszej fazie zdrowym dzieciom (n=3) we wczesnym okresie noworodkowym na oddziale poporodowym mierzono temperaturę pod pachą co 5 minut przez okres 1 godziny za pomocą termometru cyfrowego i porównywano z odczytami czujnika. W drugiej fazie rekrutowano chore, ale stabilne noworodki (n=10) z NICU. Znajdowali się pod promiennikiem ciepła z sondą temperatury przymocowaną do górnej części brzucha obok urządzenia z czujnikiem, więc odczyty dokonywane co 5 minut w okresie 1 godziny z panelu ogrzewacza były porównywane z odczytami czujnika. Ale ponieważ wszystkie te dzieci miały temperaturę utrzymywaną w wąskim normalnym zakresie pod promiennikiem ciepła, włączyliśmy jedno chore niemowlę z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną (HIE) z powodu zamartwicy porodowej, które było leczone terapeutycznym chłodzeniem całego ciała. Ułatwiło to porównanie odczytów w zakresie od 33° do 34°C podczas faz chłodzenia i ponownego ogrzewania zabiegu. Odczyty sondy promiennika ciepła pobierane co 5 minut w okresie 1 godziny z panelu cieplejszego porównano z odczytami czujnika.

Definicje Bezpieczeństwo: Wprowadzono protokół zgłaszania i rozwiązywania zdarzeń niepożądanych dla urządzeń z czujnikami do noszenia. Umożliwiło to uchwycenie liczby i nasilenia zdarzeń niepożądanych, a także indywidualne postępowanie kliniczne, a także informacje zwrotne dotyczące zmian w projekcie urządzenia. Zdarzeniami niepożądanymi do zarejestrowania były: zapalenie skóry, infekcja, uraz termiczny, uraz popromienny, wyciek/pęknięcie urządzenia i inne.

Dokładność: urządzenia oszacowano, porównując temperatury rejestrowane przez urządzenie z innymi pomiarami rutynowo stosowanymi w praktyce klinicznej. W przypadku matek i zdrowych dzieci na oddziałach poporodowych porównania dotyczyły temperatur urządzenia z temperaturami pachowymi odczytanymi z termometru cyfrowego (po ustabilizowaniu się odczytów po sygnale dźwiękowym – zwykle po 3 minutach); w przypadku noworodków przebywających na OIOM-ach dla noworodków porównano temperaturę urządzenia ze znacznikiem czasu z temperaturą sondy skórnej uzyskaną z paneli kontrolnych skalibrowanych promienników ciepła (Phoenix Medical Systems Private Limited, Chennai, Indie lub Zeal Medical Ltd, Mumbai, Indie).

Analiza statystyczna: Obliczono średnią [+/-odchylenie standardowe (SD)] dla sparowanych zestawów odczytów odnotowanych u matek i noworodków i uzyskano średnie różnice. Do testowania istotności między dwiema różnymi metodami zastosowano sparowany test t.

Etyka: Zgodę na badanie pod kątem etyki uzyskano od St John's Institutional Ethics Review Board (IERB nr 59/2011 z dnia 15 marca 2011 r. i 125/2014 z dnia 16 sierpnia 2014 r.). Badanie kliniczne zostało zarejestrowane w Rejestrze Badań Klinicznych Indii (CTRI/2015/05/005779). Świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników/opiekunów.