BIA 5-1058 400 mg 对华法林药代动力学的影响

纳入标准：

符合以下标准的受试者被认为有资格参与/继续研究：

1. 在进行任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的知情同意书。
2. 筛选访问时年龄在 18 至 45 岁（含）之间的男性和女性受试者。
3. 由首席研究员根据病史、体格检查、临床实验室检查结果、生命体征和数字 12 导联心电图 (ECG) 确定的健康人。 如果生命体征或 ECG 评估在筛选访问或基线时超出参考范围，则可以尽快重复评估一次，并且在任何情况下都可以在入组前重复，以排除任何错误。
4. 筛选访视前至少 3 个月不吸烟或戒烟。
5. 在筛选访视和每个治疗期入院时，体重指数 (BMI) 在 18.5 和 29.9 kg/m2（包括两者）之间。
6. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）、免疫球蛋白 M (IgM) 抗-HBc、丙型肝炎病毒抗体（抗 HCV）和人类免疫缺陷病毒 (HIV)（1 型和 2 型）的阴性检测结果) 筛选访问时的抗体。
7. 在筛选访视和每个治疗期入院时对酒精和滥用药物的筛查呈阴性。
8. 受试者必须愿意并且能够被限制在临床单位，并且必须遵守研究和生活方式限制。
9. 避孕要求：

在整个临床研究期间，男性受试者必须与其女性伴侣/配偶一起使用一种高效的节育避孕方式和屏障方法，并同意从筛选访问开始到整个研究期间不生育或捐献精子临床研究。

女性受试者必须要么没有生育能力，要么必须在筛选访问前至少 3 个月和整个临床研究期间结合屏障方法使用高效避孕方法。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者不被视为有资格参与/继续研究：

1. 在第一个研究药物产品（IMP）之前的 5 年内，临床相关的呼吸系统、胃肠道、肾脏、肝脏、血液、淋巴、神经、心血管、精神病、肌肉骨骼、泌尿生殖、免疫、皮肤病、内分泌、结缔组织疾病或病症的病史或存在） 行政。
2. 有记录的冠状动脉疾病（任何既往心肌梗死、负荷试验阳性、核灌注研究阳性、既往冠状动脉旁路移植术 [CABG] 手术或经皮冠状动脉介入治疗、血管造影显示主冠状动脉狭窄至少 75%）、急性冠状动脉心肌缺血和心绞痛的综合征或当前症状。
3. 涉及胃和/或肠道系统的临床相关手术史，可能影响 IMP 的吸收。
4. 实验室测试中的任何临床相关发现，特别是凝血测试或肝功能测试中的任何异常，由首席研究员在筛选访视和每个治疗期入院时判断。 如果实验室评估在筛选访问或基线时超出当地实验室的参考范围，则可以尽快重复评估一次，并且在任何情况下都可以在入组之前重复，以排除实验室错误。
5. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 1.0 x 正常上限 (ULN) 和/或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > 1.0 x ULN 和/或总胆红素 > 1.0 x ULN（分离胆红素 > 1.0 x ULN 和 1.5 x ULN）的受试者如果胆红素被分级并且直接胆红素 < 35%，则可以接受，如随后的重复评估所证实，在筛选访视和入院时进入每个治疗期。
6. 相关特应性或药物过敏史。
7. 酗酒或吸毒史。
8. 每天饮酒 > 24 克（男性）和 > 12 克（女性）纯酒精的历史（10 克纯酒精 = 250 毫升啤酒 [5%] 或 35 毫升烈酒 [35%] 或 100 毫升葡萄酒 [ 12%]) 首次入院前 3 个月内。
9. 筛选访视前 72 小时内和给药前 48 小时内直至完成随访访视期间饮酒。
10. 根据主要研究者的判断，在筛选访问时或在所有治疗期入院时出现明显感染或已知炎症过程。
11. 在筛选访问时或入院时所有治疗期出现急性胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻、胃灼热）。

12. 在筛选访视或进入第一个治疗期时血压 (BP) 测量值（一式三份的平均值）超出范围的受试者：

    收缩压 (SBP) < 100 毫米汞柱或 > 140 毫米汞柱 舒张压 (DBP) < 60 毫米汞柱或 > 90 毫米汞柱

13. 有症状的体位性低血压（当从仰卧位移动到站立位时，SBP 下降 > 20 mmHg 和/或 DBP 下降 > 10 mmHg），以及其他症状，例如头晕，在筛选访视或入院时进入第一个治疗期。
14. 眼底检查异常。
15. 心电图（一式三份的平均值），使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正后的 QT 间期在筛选访视或进入第一个治疗期时 > 450 毫秒。
16. 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 90 mL/min，基于 Cockcroft Gault 公式计算的肌酐清除率，并标准化为 1.73 m2 的平均表面积。
17. 以前使用过 BIA 5-1058。
18. 在首次给予 IMP 之前，在 60 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物或参与任何研究。
19. 在筛选访问之前的 12 个月内在超过 3 项研究中接受了 IMP。
20. 在首次使用 IMP 前 56 天内献血或接受血液。
21. 在首次使用 IMP 前 30 天内捐赠或接受过血浆。
22. 首次给予 IMP 前的最后 56 天内有任何明显出血史。
23. 素食者、严格素食者或其他医疗饮食限制。
24. 无法与首席研究员进行可靠的沟通。
25. 不太可能符合研究的要求。

26. 在第一次 IMP 给药前 7 天内使用非处方 (OTC) 药物（包括口服天然保健品、维生素和草药补充剂）直至随访。

    在第一次 IMP 给药前 14 天内使用可能影响安全性或其他研究评估的处方药，直至随访访问。 作为例外，允许使用对乙酰氨基酚/扑热息痛 1000 mg/天。

    CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4（BIA 5-1058 代谢）和 CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C18、CYP1A2、CYP3A4（华法林代谢）：使用首次 IMP 给药前 7 天内服用的抑制剂和首次服用 IMP 前 28 天内服用的诱导剂第一次 IMP 管理。

27. 最近或计划对中枢神经系统 (CNS) 或眼睛进行手术，或导致大面积开放表面的外伤手术史。
28. 首次 IMP 给药前 5 年内主要区域或腰椎阻滞麻醉的近期病史。
29. 脊柱穿刺和其他诊断或治疗程序的近期历史可能会导致无法控制的出血。
30. 出血倾向或血液恶液质或凝血障碍的病史，包括血栓形成倾向。

31. 与以下相关的出血倾向史：

    • 胃肠道、泌尿生殖道或呼吸道活动性溃疡或明显出血
    • 中枢神经系统出血
    • 脑动脉瘤，主动脉夹层
    • 心包炎和心包积液
    • 细菌性心内膜炎
32. 对华法林或产品的任何其他成分过敏的历史（例如，过敏反应）。
33. 恶性高血压病史。
34. 对任何 IMP 或其内容的任何已知过敏或禁忌症。
35. 受试者是参与临床研究的申办方或合同研究组织 (CRO) 的雇员或雇员的近亲。

36. 易受伤害的受试者，例如，被拘留的受试者、受监护、受托保护的成年人和士兵，或政府或司法命令将其送入机构的受试者。

    如果是女性：

37. 怀孕或哺乳。