主动脉扩张和破裂的预测 (DilAo)

1. 研究目的 本研究的目的是探讨主动脉扩张的预后参数。 更具体地说，它是为了确定预后成像参数，这些参数可用于识别快速主动脉扩张的高风险患者，并且应该通过成像方法密切关注。

2. 复审

1. 临床研究 1 第一阶段研究的目的是确定主动脉扩张的特征性 4D MRI 血流参数，并可用于评估主动脉扩张或易感因素患者的未来预后。
2. 临床研究 2 该研究的第二阶段旨在在临床成像随访中使用已识别的流量参数，以找出哪些参数可预测现实生活中的主动脉扩张，从而可用于选择患者，以便在未来进行更深入的成像。
3. 研究 3 - 主动脉的分子病理学、组织学和遗传学 这部分研究的目的是找出具有主动脉扩张易感因素的患者在主动脉的分子生物学、组织学、弹性和遗传学方面的差异。 特别是，将研究影响结缔组织和血管平滑肌层形成的细胞因素。

三、方法

1.患者群体所有患者和健康志愿者将对研究给出他们的书面知情同意书。 北萨沃医院区伦理委员会已批准该试验。

研究 1 研究的第一阶段将包括 20 名患有解剖学或功能性 BAV 或其他易导致主动脉扩张的疾病的患者，这些患者计划在库奥皮奥大学医院 (KUH) 放射科进行常规主动脉 MRI 检查。 4D 流动 MRI 将在常规 2D MRI 之后立即进行，这将延长成像时间约 20 分钟。 将从研究组和科室人员中招募 20 名健康的自愿对照者，并安排他们进行类似的成像程序。 从这一一次性成像数据分析的主要参数是峰值流速和流动偏心率、流动涡度和壁面剪切应力。 此外，与主动脉硬度和几何形状相关的参数将在本研究中确定。 将对患者和健康对照之间的 4D 流动 MRI 参数进行比较，还将在研究患者和健康对照中将 4D 流动参数与常规 2D 流动参数进行比较。

研究 2 对于后续研究，将以与第一个研究患者相同的方式招募 100 名患者。 纳入标准将是：成人（年龄 > 18 岁）、先前记录的主动脉扩张、记录的解剖或功能 BAV 或其他遗传性疾病，这会导致主动脉扩张的风险增加，没有 MRI 的禁忌症。 将进行与临床研究 1 期间类似的主动脉 MRI。 然而，后续成像将在第一次 MRI 后 6 个月进行，并在 5 年内每年进行一次。 将分析与第一项研究中相同的 4D 和 2D 流动参数。 将特别关注主动脉扩张的程度以及 4D（和 2D）流量参数与主动脉尺寸之间的相关性。

临床参数 所有到门诊就诊的患者都将进行临床检查（听诊、心力衰竭、肝肿大、外周水肿、动脉杂音的临床体征）。 将进行 12 导联心电图和基本实验室分析（血红蛋白、血细胞比容、钠、钾、肌酐、脑利钠肽）。 在获得患者书面许可后，将保存额外的一管血液以供将来分析，并告知患者该样本的用途。

超声心动图 经胸超声心动图将使用常规临床方法进行。 将特别关注主动脉瓣解剖学和主动脉尺寸。 心脏表现的其他迹象也将被记录下来。 将评估心室尺寸和体积参数以及心室收缩和舒张功能。

主动脉 MRI 磁共振血管造影和二维流量测量 主动脉的静态成像是通过心电图和呼吸门控 3D SSFP（稳态自由进动）序列完成的 [Kawel et al 2012]。 图像堆栈在矢状面上获得并在 MPR 工作站处理以获得垂直于血流轴的图像。 主动脉的直径是从外壁到外壁测量的。 确定主动脉的最宽直径，并且作为常规，在 8 个预先确定的水平上测量主动脉的直径。

4D 相位对比 MRI 将根据 MRI 相位对比测量主动脉中的血流。 测量将通过重复成像脉冲序列来完成，在没有和有流量加权梯度的情况下，用于三个维度的交错方式和测量。 即将根据4D MRI血流测量共识声明[Dyverfelt 2015]设置成像参数：分辨率<2.5x2.5x2.5 mm3，时间分辨率30 ms（不同心脏时相血流的时间分辨率），回顾性心电图同步和呼吸运动补偿，翻转角接近恩斯特角和流量加权梯度振幅，使最大流量比主动脉中预期的最大流量高出 10%。 成像体积将覆盖心肌尖部水平的主动脉瓣、主动脉弓和降主动脉。 将对数据进行预处理，以尽量减少背景相位偏移、梯度缺陷和相位缠绕的影响。

流量参数 从 4D 流量图像中，将提取几个定量参数。 主要参数是描述主动脉中血流分布的参数，即峰值流速和偏心率、血流涡度和血管壁上的剪切应力。 此外，将记录与主动脉硬度和主动脉瓣的几何形状和功能相关的几个参数。 在随访期间，将评估量化参数的变化和预后价值。

为了验证 4D 流动参数，将与从传统 2D 流动序列中提取的参数进行比较。

临床随访方案 为随访研究（研究 2）招募的患者将在招募后半年和第一次随访后每年重新筛查一次，最长五年或根据临床随访日程。 如果主动脉扩张的状态表明将进行更深入的随访。

统计分析 将通过使用适当的多变量分析将流量参数和相关因素与主动脉扩张程度进行比较来测试预后因素的统计显着性。 统计显着性设定为 p<0.05，高统计显着性设定为 p<0.01。 数据将使用 SPSS for Windows 程序进行分析。

研究 3

第三次亚试验将招募20+100名计划进行主动脉手术的严重主动脉扩张患者。 人主动脉样本是在常规主动脉置换手术期间从移除的血管组织中收集的。 除了组织样本外，还将收集血液样本用于遗传和分子分析。 患者在手术前已书面同意获取组织学和血液样本。 切除后，样品立即转移到液氮（冷冻样品）、PFA-PBS（组织学样品）或细胞培养基中进行细胞分离（内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞）。 冷冻样品储存在-70 °C，分离的细胞储存在液氮中。 组织学样本将被处理成石蜡并作为石蜡块储存。 样品将被储存长达 10 年，之后它们将作为生物危害废物被销毁。 原始数据将存储在电子档案中，如欧洲基因组-现象档案（EGA）。

分析 主动脉样本的分子生物学和组织学通过 RT-qPCR、免疫组织化学和多光子显微镜成像进行检查。 相关基因的表达，例如 研究了 TGF-β、VEGF 家族、COX-1 和 2、eNOS/Akt 和促炎细胞因子，同时进行 RNA 测序，同时鉴定所有表达的 mRNA，可用于发现所有主动脉基因表达的差异不同的患者群体。 对 FBN1 基因进行测序并寻找突变或缺失。

主动脉血管壁结构和相关基因的表达通过多光子显微镜和免疫组织化学可视化。分离的细胞用于单细胞分析，允许一次研究一个活细胞及其分子事件，并提供关于血管壁中不同细胞功能的全新信息。 获得的数据分为疾病和年龄匹配组，将寻找心脏病状态、主动脉基因表达和主动脉组织学之间的相关性。 数据也将与附录 1 中描述的临床前小鼠研究和第 3.4 段中描述的人主动脉 MRI 4D 血流成像研究进行连接和比较。

组织学主动脉样本的生物力学 将从主动脉样本测量生物力学参数，例如刚度和破坏强度。 测量和分析将与东芬兰大学的 BBC 小组合作完成。 研究患者组的生物力学参数将被比较并用作多变量统计分析中的参数。 结果还将与组织学和分子生物学的发现进行比较和联系。

用于与正常组织进行比较的对照样本将从库奥皮奥大学医院手术的 10 名器官捐献者收集。 样本将按照主动脉患者的描述进行处理。

主动脉数学建模 20例患者的影像数据将匿名发送至JAMK应用科技大学，用于主动脉血流和管壁应力的数学模拟建模。

4. 合作 临床研究在库奥皮奥大学医院与临床心脏病学、心胸外科（心脏中心）和放射学（临床影像中心）科室进行多专业合作。 组织病理学、分子和遗传学研究在东芬兰大学 (UEF) A I Virtanen 研究所的分子科学系进行。 生物力学测试将在 UEF 的应用物理系进行。主动脉图像的数学建模将在 JAMK 应用科学大学进行。 获取的 4D MRI 流结果将根据库奥皮奥大学医院的标准进行分析和验证。