针对晚期癌症的免疫疗法主导试验 (METAREM)

从临床和生物学角度理解癌症作为一种病理状态，深刻塑造了肿瘤学治疗策略的演变。 在过去十年中，免疫检查点靶向癌症免疫疗法的出现引发了一场重大的范式转变。 这些治疗不仅将癌症和免疫细胞生物学的基本见解整合到临床实践中，还证明在许多情况下，与仅关注癌细胞的方法相比，靶向免疫系统可以提供更优且更持久的疗效。

尽管取得了这一变革性进展，但新型抗癌药物在临床开发中的成功率仍然低得令人无法接受，失败率超过90%。 造成这种持续低效的一个关键因素，是基于一个有缺陷的假设继续招募患者进行临床试验，即认为具有相同癌症组织学类型和分期的个体在生物学和功能上是等同的。 经过十多年的深入临床和转化研究，这一假设显然并不反映生物学现实。

首先，在任何给定的肿瘤适应症和疾病分期中，都存在显著的个体间生物学差异。 这种异质性源于多个相互关联的因素，包括癌细胞内的体细胞遗传和表观遗传改变、影响免疫调节的遗传性种系多态性、塑造先天性和适应性免疫细胞组成与功能的环境影响，以及肿瘤抗原特异性免疫反应的幅度和质量的变异性。 这些因素共同构成了独特的肿瘤-宿主生态系统，深刻影响治疗反应性。

其次，共同的生物学特征可以在不同的癌症适应症中共享，并赋予相似水平的治疗疗效，而与组织起源无关。 例如，具有高微卫星不稳定性（MSI-H）状态或高肿瘤突变负荷（TMB-H）特征的肿瘤，在接受免疫检查点抑制剂治疗时，在多种癌症类型中显示出约30%的客观缓解率。 这些观察结果挑战了传统的基于组织学的框架，并为肿瘤不可知论治疗批准铺平了道路。

第三，免疫检查点靶向疗法的疗效更多地取决于肿瘤微环境和宿主相关因素，而非癌症组织学本身。 反应的关键决定因素包括肿瘤浸润淋巴细胞、三级淋巴结构的存在、PD-L1表达、肿瘤突变负荷和其他基因组特征，以及宿主参数，如乳酸脱氢酶水平、转移负荷（特别是肝转移）、全身炎症和肠道微生物组。 这些肿瘤和宿主特征也解释了为什么大多数患者仍无法从免疫检查点阻断中获益。

总的来说，这些见解表明，通过根据患者的个体肿瘤和宿主生物学特征进行更好的定向和分层，肿瘤学的临床结果将得到显著改善。 然而，目前常规临床实践中使用的诊断和分子筛查技术极不适合这项任务。 许多技术缺乏足够的灵敏度或特异性——尤其是在评估特定细胞亚群上的蛋白质表达时——并且周转时间过长，与实时临床决策不兼容。

更复杂的是，肿瘤学的临床药物开发传统上始于在复发或难治性晚期（通常是转移性）疾病患者中进行首次人体I期试验。 当在这种晚期环境中未能证明疗效时，药物开发项目通常会终止，假设该疗法在更早疾病阶段不会表现更好。 然而，新出现的证据清楚地表明，早期癌症的生物学特性与晚期疾病有根本不同。 因此，在转移性环境中活性有限的疗法可能在局部或早期疾病中表现出显著疗效，突显了当前开发范式的一个关键局限性。

在此背景下，肿瘤学领域将极大地受益于能够实时表征患者癌症生物学特征的策略。 此类方法应能准确评估药效学参数，包括靶点表达、靶点占据和靶点结合，同时支持生物标志物驱动的治疗分层。 在此背景下，主方案为临床研究提供了一个强大而高效的框架。

主方案提供了一个统一的结构，用于在单一总体临床框架内同时评估多种研究性疗法。 在预定义的机制假设和定制终点的指导下，这种方法确保了操作、监管和方法学方面的一致性，同时简化了审查流程，促进了研究中心参与，并加速了研究实施。 通过消除冗余，主方案优化了资源利用，并加快了患者获得创新疗法的速度。

主方案固有的适应性，由各个子方案支持，允许快速启动或结束特定研究，而不干扰正在进行的研究。 创新试验设计和适应性分析方法（包括贝叶斯决策规则）的整合，通过利用相关子方案的数据并纳入相关的历史信息，最大限度地生成知识。 这种策略能够以更少的患者进行有意义的临床研究，同时保持稳健的科学严谨性。

主方案的其他优势包括：集中治理以确保患者安全和方法学一致性；标准化系统和流程以提高运营效率；子方案和知情同意文件中统一的语言；简化的注册和招募程序；集中的数据和信息学基础设施；以及根据新出现的疗效和安全性信号调整研究重点的灵活性。 这些特点共同支持更快、更可靠地生成早期数据，为后续确证性研究提供信息。

重要的是，尽管许多免疫靶向和肿瘤靶向疗法进入临床开发时具有强有力的临床前理论基础，但申办方和研究者通常缺乏实时确认，证明入组患者确实表达了预期的治疗靶点。 这代表了肿瘤学循证药物开发的一个主要局限性。 常规诊断工具——包括对福尔马林固定或冷冻组织的免疫组化以及批量DNA或RNA测序——灵敏度或特异性较差，提供的空间或细胞分辨率有限，并且周转时间长达数周至数月。 此外，这些方法无法充分解决与治疗后靶点饱和和结合相关的关键问题。 常规血液检查仅提供关于全身免疫和炎症状态的粗略信息，无法捕捉免疫景观的复杂性。

最近的数据表明，基于新鲜生物样本的新方法可以更准确地定义个体患者的生物学背景，并更好地预测对癌症免疫疗法的反应。 患者血浆中的超灵敏、多重细胞因子分析可以识别与PD-(L)1阻断原发性耐药相关的白细胞介素-6或白细胞介素-8基线水平。 对新鲜收集的肿瘤活检样本上清液进行的类似分析，揭示了与基线时和治疗期间疗效相关的关键细胞因子和可溶性因子。 同时，应用于新鲜全血或解离肿瘤组织的多参数流式细胞术能够精确识别细胞亚群，并量化与免疫治疗反应相关的蛋白质表达水平。 这些技术需要最少的分析前处理，并可以在样本采集当天提供可操作的结果，使其特别适合实时临床应用。

PORTRAIT方法（适应免疫和肿瘤的快速治疗研究肿瘤免疫学分析）正是为满足这些未满足的需求而开发的。 通过整合对新鲜肿瘤和血液样本的先进细胞和分子分析，PORTRAIT为肿瘤学家和患者提供关于肿瘤和免疫生物学的及时、相关信息。 这使得能够进行知情的治疗选择，并动态评估治疗对疾病和宿主的影响。

在此框架内，METAREM主方案将使用癌症患者新鲜收集的肿瘤活检样本和血液样本，在其所有子方案中应用基线PORTRAIT分析。 来自血液和肿瘤组织的新鲜单核细胞的多色流式细胞术将用于靶向生物标志物筛查，同时将分析血浆和肿瘤分泌组中的细胞因子、趋化因子和可溶性因子。 PORTRAIT分析将在开始新一线治疗前的基线时进行，并在指定时，在治疗期间的特定时间点进行。

对于预测性生物标志物尚未确立的研究性免疫治疗药物，PORTRAIT数据将不用于前瞻性患者选择，而是将支持与治疗疗效相关的生物标志物的回顾性发现。 通过这种方法，METAREM旨在实现基于生物学的患者分层，加速有效免疫疗法的开发，并最终改善整个癌症连续谱的结局。