Иммунотерапия Мастер Триал для Продвинутых Раков (METAREM)

Понимание рака как патологического состояния, как с клинической, так и с биологической точки зрения, существенно повлияло на эволюцию терапевтических стратегий в онкологии. За последнее десятилетие появление иммунотерапий рака, нацеленных на контрольные точки иммунного ответа, вызвало серьезный сдвиг парадигмы. Эти методы лечения не только интегрируют фундаментальные знания из биологии раковых и иммунных клеток в клиническую практику, но и демонстрируют, что воздействие на иммунную систему во многих случаях может обеспечивать более высокие и более длительные результаты по сравнению с подходами, сфокусированными исключительно на раковых клетках.

Несмотря на этот преобразующий прогресс, показатель успеха новых противоопухолевых препаратов в клинической разработке остается неприемлемо низким, при этом частота неудач превышает 90%. Одним из ключевых факторов этой устойчивой неэффективности является продолжающийся набор пациентов в клинические испытания, основанный на ошибочном предположении, что люди с одинаковой гистологией и стадией рака биологически и функционально эквивалентны. После более чем десятилетия интенсивных клинических и трансляционных исследований стало очевидно, что это предположение не отражает биологическую реальность.

Во-первых, в рамках любого данного опухолевого показания и стадии заболевания наблюдается выраженная межиндивидуальная биологическая вариабельность. Эта гетерогенность возникает из-за множества взаимосвязанных факторов, включая соматические генетические и эпигенетические изменения в раковых клетках, наследуемые зародышевые полиморфизмы, влияющие на регуляцию иммунитета, влияние окружающей среды, которое формирует состав и функцию клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также вариабельность величины и качества опухолеспецифических иммунных ответов. Вместе эти элементы создают различные опухолево-хозяевые экосистемы, которые глубоко влияют на терапевтическую чувствительность.

Во-вторых, общие биологические особенности могут быть общими для разных опухолевых показаний и обеспечивать схожие уровни эффективности лечения независимо от ткани происхождения. Например, опухоли, характеризующиеся высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB-H), демонстрируют объективные показатели ответа примерно в 30% случаев при лечении ингибиторами иммунных контрольных точек при множественных типах рака. Эти наблюдения поставили под сомнение традиционную гистологически-ориентированную модель и проложили путь к утверждению опухоле-агностических методов лечения.

В-третьих, эффективность терапий, нацеленных на иммунные контрольные точки, в гораздо большей степени зависит от микроокружения опухоли и факторов, связанных с хозяином, чем от самой гистологии рака. Критические детерминанты ответа включают опухолеинфильтрирующие лимфоциты, наличие третичных лимфоидных структур, экспрессию PD-L1, опухолевую мутационную нагрузку и другие геномные особенности, а также параметры хозяина, такие как уровень лактатдегидрогеназы, объем метастазирования (особенно метастазы в печени), системное воспаление и микробиом кишечника. Эти характеристики опухоли и хозяина также объясняют, почему большинство пациентов по-прежнему не получают пользы от блокады иммунных контрольных точек.

В совокупности эти данные указывают на то, что клинические результаты в онкологии могут быть значительно улучшены за счет лучшей ориентации и стратификации пациентов на основе их индивидуальных биологических профилей опухоли и хозяина. Однако диагностические и молекулярные методы скрининга, используемые в настоящее время в рутинной клинической практике, плохо подходят для этой задачи. Многие из них обладают недостаточной чувствительностью или специфичностью — особенно при оценке экспрессии белка в определенных клеточных субпопуляциях — и связаны с длительными сроками выполнения, которые несовместимы с принятием клинических решений в реальном времени.

Усугубляя эту проблему, клиническая разработка лекарств в онкологии традиционно начинается с исследований I фазы «первых в человеке», проводимых у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным распространенным, часто метастатическим заболеванием. Когда эффективность не демонстрируется в этих условиях поздней стадии, программы разработки лекарств часто прекращаются в предположении, что терапия не будет работать лучше на более ранних стадиях заболевания. Однако появляющиеся данные ясно показывают, что биология рака на ранних стадиях принципиально отличается от таковой на поздних стадиях. Следовательно, терапии с ограниченной активностью в метастатических условиях могут проявлять значительную эффективность при локализованном или раннем заболевании, что подчеркивает критическое ограничение современных парадигм разработки.

На этом фоне область онкологии значительно выиграла бы от стратегий, способных характеризовать биологию рака пациентов в реальном времени. Такие подходы должны позволять точно оценивать фармакодинамические параметры, включая экспрессию мишени, занятость мишени и взаимодействие с мишенью, одновременно поддерживая стратификацию терапии на основе биомаркеров. В этом контексте мастер-протоколы предлагают мощную и эффективную структуру для клинических исследований.

Мастер-протокол обеспечивает единую структуру для одновременной оценки нескольких исследуемых терапий в рамках единой всеобъемлющей клинической структуры. Руководствуясь заранее определенными механистическими гипотезами и адаптированными конечными точками, этот подход обеспечивает согласованность в операционных, регуляторных и методологических аспектах, одновременно упрощая процессы рассмотрения, облегчая участие центров и ускоряя внедрение исследования. Устраняя избыточность, мастер-протоколы оптимизируют использование ресурсов и ускоряют доступ пациентов к инновационным терапиям.

Внутренняя адаптивность мастер-протокола, поддерживаемая индивидуальными субпротоколами, позволяет быстро инициировать или закрывать конкретные исследования, не нарушая текущие исследования. Интеграция инновационных дизайнов исследований и адаптивных аналитических методов, включая байесовские правила принятия решений, максимизирует генерацию знаний за счет использования данных по связанным субпротоколам и включения соответствующей исторической информации. Эта стратегия позволяет проводить значимые клинические исследования с меньшим количеством пациентов, сохраняя при этом надежную научную строгость.

Дополнительные преимущества мастер-протоколов включают централизованное управление для обеспечения безопасности пациентов и методологической согласованности, стандартизированные системы и процессы для повышения операционной эффективности, единый язык исследования в субпротоколах и документах информированного согласия, упрощенные процедуры регистрации и набора, централизованную инфраструктуру данных и информатики, а также гибкость для адаптации исследовательских приоритетов на основе появляющихся сигналов безопасности и эффективности. Вместе эти особенности способствуют более быстрой и надежной генерации данных ранней стадии для информирования последующих подтверждающих исследований.

Важно отметить, что хотя многие иммуно- и опухоле-направленные терапии входят в клиническую разработку с сильным доклиническим обоснованием, спонсоры и исследователи часто не имеют подтверждения в реальном времени, что включенные пациенты действительно экспрессируют предполагаемые терапевтические мишени. Это представляет собой серьезное ограничение доказательной разработки лекарств в онкологии. Рутинные диагностические инструменты — включая иммуногистохимию на формалин-фиксированных или замороженных тканях и массовое секвенирование ДНК или РНК — обладают низкой чувствительностью или специфичностью, обеспечивают ограниченное пространственное или клеточное разрешение и связаны с длительными сроками выполнения от нескольких недель до месяцев. Более того, эти методы не могут адекватно решать критические вопросы, связанные с насыщением мишени и взаимодействием после лечения. Рутинные анализы крови дают лишь грубую информацию о системном иммунном и воспалительном статусе и не могут отразить сложность иммунного ландшафта.

Недавние данные демонстрируют, что новые подходы, основанные на свежих биологических образцах, могут более точно определить биологический контекст отдельных пациентов и лучше предсказать ответ на иммунотерапию рака. Ультрачувствительный мультиплексный профилирование цитокинов в плазме пациента может выявить исходные уровни интерлейкина-6 или интерлейкина-8, связанные с первичной резистентностью к блокаде PD-(L)1. Аналогичные анализы, проведенные на супернатантах свежесобранных опухолевых биопсий, выявляют ключевые цитокины и растворимые факторы, связанные с эффективностью лечения на исходном уровне и во время терапии. Параллельно мультипараметрическая проточная цитометрия, применяемая к свежей цельной крови или диссоциированным опухолевым тканям, позволяет точно идентифицировать клеточные субпопуляции и количественно определять уровни экспрессии белка, релевантные для ответа на иммунотерапию. Эти методы требуют минимальной преаналитической обработки и могут давать практические результаты в день взятия образца, что делает их уникально подходящими для применения в клинической практике в реальном времени.

Метод PORTRAIT (Profile in Onco-immunology for a Rapid Treatment Research Adapted to Immunity and Tumor) был разработан для удовлетворения этих неудовлетворенных потребностей. Интегрируя передовые клеточные и молекулярные анализы свежих опухолевых и кровяных образцов, PORTRAIT предоставляет онкологам и пациентам своевременную, релевантную информацию о биологии опухоли и иммунитета. Это позволяет осуществлять информированный выбор лечения и динамическую оценку терапевтического воздействия как на заболевание, так и на хозяина.

В рамках этой структуры мастер-протокол METAREM будет применять базовое профилирование PORTRAIT в своих субпротоколах с использованием свежесобранных опухолевых биопсий и образцов крови онкологических пациентов. Многоцветная проточная цитометрия свежих мононуклеарных клеток из крови и опухолевых тканей будет использоваться для целевого скрининга биомаркеров, в то время как плазма и опухолевые секретомы будут анализироваться на цитокины, хемокины и растворимые факторы. Анализы PORTRAIT будут проводиться на исходном уровне перед началом новой линии терапии и, когда это указано, в определенные моменты времени во время лечения.

Для исследуемых иммунотерапевтических агентов, чьи прогностические биомаркеры еще не установлены, данные PORTRAIT не будут использоваться для проспективного отбора пациентов, а вместо этого будут поддерживать ретроспективное открытие биомаркеров, связанных с терапевтической эффективностью. С помощью этого подхода METAREM стремится обеспечить биологически обоснованную стратификацию пациентов, ускорить разработку эффективных иммунотерапий и в конечном итоге улучшить результаты на всем протяжении континуума рака.