Ensaio Principal de Imunoterapia para Cânceres Avançados (METAREM)

A compreensão do cancro como uma condição patológica, tanto a nível clínico como biológico, moldou profundamente a evolução das estratégias terapêuticas em oncologia. Na última década, o surgimento de imunoterapias oncológicas direcionadas aos pontos de controlo imunitário desencadeou uma grande mudança de paradigma. Estes tratamentos não só integram conhecimentos fundamentais da biologia das células cancerígenas e imunitárias na prática clínica, como também demonstram que, em muitos casos, o direcionamento do sistema imunitário pode proporcionar resultados superiores e mais duradouros em comparação com abordagens focadas exclusivamente nas células cancerígenas.

Apesar deste progresso transformador, a taxa de sucesso de novos agentes anticancerígenos em desenvolvimento clínico continua inaceitavelmente baixa, com taxas de insucesso superiores a 90%. Um contribuinte chave para esta ineficiência persistente é a continuação do recrutamento de doentes para ensaios clínicos com base na premissa errada de que indivíduos com a mesma histologia e estadio do cancro são biologicamente e funcionalmente equivalentes. Após mais de uma década de investigação clínica e translacional intensiva, tornou-se evidente que esta premissa não reflete a realidade biológica.

Primeiro, dentro de qualquer indicação tumoral e estadio da doença, existe uma variabilidade biológica interindividual marcada. Esta heterogeneidade surge de múltiplos fatores interligados, incluindo alterações genéticas somáticas e epigenéticas nas células cancerígenas, polimorfismos germinativos herdados que afetam a regulação imunitária, influências ambientais que moldam a composição e função das células imunitárias inatas e adaptativas, e variabilidade na magnitude e qualidade das respostas imunitárias específicas de antigénios tumorais. Em conjunto, estes elementos geram ecossistemas tumor-hospedeiro distintos que influenciam profundamente a responsividade terapêutica.

Segundo, características biológicas comuns podem ser partilhadas entre diferentes indicações oncológicas e conferir níveis semelhantes de eficácia terapêutica, independentemente do tecido de origem. Por exemplo, tumores caracterizados por instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H) ou por carga mutacional tumoral elevada (TMB-H) demonstram taxas de resposta objetiva de aproximadamente 30% em vários tipos de cancro quando tratados com inibidores dos pontos de controlo imunitário. Estas observações desafiaram o enquadramento tradicional baseado na histologia e abriram caminho para aprovações terapêuticas agnósticas ao tumor.

Terceiro, a eficácia das terapias direcionadas aos pontos de controlo imunitário depende muito mais do microambiente tumoral e de fatores relacionados com o hospedeiro do que da histologia do cancro em si. Determinantes críticos da resposta incluem linfócitos infiltrantes do tumor, a presença de estruturas linfoides terciárias, expressão de PD-L1, carga mutacional tumoral e outras características genómicas, bem como parâmetros do hospedeiro como níveis de lactato desidrogenase, carga metastática (notavelmente metástases hepáticas), inflamação sistémica e o microbioma intestinal. Estas características do tumor e do hospedeiro também explicam porque é que a maioria dos doentes ainda não beneficia do bloqueio dos pontos de controlo imunitário.

Coletivamente, estas perspetivas indicam que os resultados clínicos em oncologia seriam substancialmente melhorados por uma melhor orientação e estratificação dos doentes com base nos seus perfis biológicos individuais do tumor e do hospedeiro. No entanto, as técnicas de diagnóstico e rastreio molecular atualmente utilizadas na prática clínica de rotina são pouco adequadas para esta tarefa. Muitas carecem de sensibilidade ou especificidade suficientes – particularmente ao avaliar a expressão proteica em subconjuntos celulares definidos – e estão associadas a tempos de resposta longos que são incompatíveis com a tomada de decisão clínica em tempo real.

Agravando esta questão, o desenvolvimento clínico de fármacos em oncologia começa tradicionalmente com ensaios de fase I em humanos, realizados em doentes com doença avançada, muitas vezes metastática, em recidiva ou refratária. Quando a eficácia não é demonstrada neste cenário de doença avançada, os programas de desenvolvimento de fármacos são frequentemente terminados sob a premissa de que a terapia não teria um desempenho melhor em estadios mais precoces da doença. No entanto, evidências emergentes mostram claramente que a biologia dos cancros em estadios precoces difere fundamentalmente da da doença avançada. Consequentemente, terapias com atividade limitada em cenários metastáticos podem exibir eficácia substancial em doença localizada ou em estadio precoce, destacando uma limitação crítica dos paradigmas de desenvolvimento atuais.

Neste contexto, o campo da oncologia beneficiaria muito de estratégias capazes de caracterizar a biologia do cancro dos doentes em tempo real. Tais abordagens deveriam permitir uma avaliação precisa dos parâmetros farmacodinâmicos, incluindo expressão do alvo, ocupação do alvo e envolvimento do alvo, ao mesmo tempo que apoiam a estratificação terapêutica orientada por biomarcadores. Neste contexto, os protocolos mestres oferecem um enquadramento poderoso e eficiente para a investigação clínica.

Um protocolo mestre fornece uma estrutura unificada para a avaliação simultânea de múltiplas terapias em investigação dentro de um único enquadramento clínico abrangente. Orientada por hipóteses mecanicistas pré-definidas e endpoints adaptados, esta abordagem garante consistência nos aspetos operacionais, regulamentares e metodológicos, ao mesmo tempo que simplifica os processos de revisão, facilita a participação dos centros e acelera a implementação do estudo. Ao eliminar redundâncias, os protocolos mestres otimizam a utilização de recursos e aceleram o acesso dos doentes a terapias inovadoras.

A adaptabilidade inerente de um protocolo mestre, suportada por subprotocolos individuais, permite o início ou encerramento rápido de investigações específicas sem perturbar os estudos em curso. A integração de desenhos de ensaios inovadores e métodos analíticos adaptativos, incluindo regras de decisão bayesianas, maximiza a geração de conhecimento ao aproveitar dados entre subprotocolos relacionados e incorporar informação histórica relevante. Esta estratégia permite uma investigação clínica significativa com menos doentes, mantendo um rigor científico robusto.

Vantagens adicionais dos protocolos mestres incluem governança centralizada para garantir a segurança do doente e consistência metodológica, sistemas e processos padronizados para melhorar a eficiência operacional, linguagem de estudo uniforme entre subprotocolos e documentos de consentimento informado, procedimentos de registo e recrutamento simplificados, infraestrutura centralizada de dados e informática, e a flexibilidade para adaptar prioridades de investigação com base em sinais de segurança e eficácia emergentes. Em conjunto, estas características apoiam uma geração mais rápida e fiável de dados em estadios precoces para informar estudos confirmatórios subsequentes.

Importante, embora muitas terapias direcionadas ao sistema imunitário e ao tumor entrem em desenvolvimento clínico com uma forte fundamentação pré-clínica, os promotores e investigadores frequentemente carecem de confirmação em tempo real de que os doentes recrutados expressam efetivamente os alvos terapêuticos pretendidos. Isto representa uma grande limitação do desenvolvimento de fármacos baseado em evidências em oncologia. As ferramentas de diagnóstico de rotina – incluindo imuno-histoquímica em tecidos fixados em formalina ou congelados e sequenciação de DNA ou RNA em massa – têm baixa sensibilidade ou especificidade, fornecem resolução espacial ou celular limitada e estão associadas a tempos de resposta longos de várias semanas a meses. Além disso, estes métodos não conseguem abordar adequadamente questões críticas relacionadas com a saturação e envolvimento do alvo após o tratamento. Os testes sanguíneos de rotina oferecem apenas informação grosseira sobre o estado imunitário e inflamatório sistémico e não conseguem capturar a complexidade do panorama imunitário.

Dados recentes demonstram que novas abordagens baseadas em amostras biológicas frescas podem definir mais precisamente o contexto biológico de doentes individuais e prever melhor as respostas às imunoterapias oncológicas. A análise ultrassensível e multiplex de citocinas no plasma do doente pode identificar níveis basais de interleucina-6 ou interleucina-8 associados à resistência primária ao bloqueio de PD-(L)1. Análises semelhantes realizadas em sobrenadantes de biópsias tumorais recolhidas recentemente revelam citocinas e fatores solúveis chave ligados à eficácia do tratamento na linha de base e durante a terapia. Em paralelo, a citometria de fluxo multiparamétrica aplicada a sangue total fresco ou tecidos tumorais dissociados permite a identificação precisa de subconjuntos celulares e a quantificação de níveis de expressão proteica relevantes para a resposta à imunoterapia. Estas técnicas requerem um processamento pré-analítico mínimo e podem fornecer resultados acionáveis no dia da recolha da amostra, tornando-as singularmente adequadas para aplicação clínica em tempo real.

O método PORTRAIT (Perfil em Onco-imunologia para uma Investigação de Tratamento Rápido Adaptada à Imunidade e ao Tumor) foi desenvolvido para responder a estas necessidades não satisfeitas. Ao integrar análises celulares e moleculares avançadas de amostras tumorais e sanguíneas frescas, o PORTRAIT fornece aos oncologistas e doentes informação oportuna e relevante sobre a biologia do tumor e do sistema imunitário. Isto permite uma seleção de tratamento informada e uma avaliação dinâmica do impacto terapêutico tanto na doença como no hospedeiro.

Dentro deste enquadramento, o protocolo mestre METAREM aplicará a caracterização basal do PORTRAIT nos seus subprotocolos, utilizando biópsias tumorais e amostras sanguíneas recolhidas recentemente de doentes oncológicos. A citometria de fluxo multicolor de células mononucleares frescas do sangue e tecidos tumorais será utilizada para o rastreio direcionado de biomarcadores, enquanto os secretomas do plasma e do tumor serão analisados para citocinas, quimiocinas e fatores solúveis. As análises PORTRAIT serão realizadas na linha de base antes do início de uma nova linha de terapia e, quando especificado, em momentos definidos durante o tratamento.

Para agentes imunoterapêuticos em investigação cujos biomarcadores preditivos ainda não estão estabelecidos, os dados do PORTRAIT não serão utilizados para a seleção prospetiva de doentes, mas sim para apoiar a descoberta retrospetiva de biomarcadores associados à eficácia terapêutica. Através desta abordagem, o METAREM visa permitir uma estratificação de doentes informada biologicamente, acelerar o desenvolvimento de imunoterapias eficazes e, em última análise, melhorar os resultados ao longo do continuum oncológico.