Užitečnost FDG-PET skenování při výběru pacientů pro resekci jaterních kolorektálních metastáz

Studovat design:

Prospektivní randomizovaná studie. V obou ramenech budou prováděny konvenční diagnostické testy. V rameni A (konvenční strategie) nebude prováděn FDG-PET sken. V rameni B (experimentální strategie) bude proveden FDG-PET sken a výsledky budou začleněny do rozhodnutí o dalším klinickém řízení odesílajícím chirurgem.

Design motivační studie:

Randomizace v jedné strategii s a jedné strategii bez FDG-PET skenu umožní skutečně odhadnout dopad zahrnutí FDG-PET skenu do diagnostického zpracování. Konkrétněji tento design studie umožňuje určit:

1. Vliv FDG-PET na přežití bez onemocnění po resekci jater.
2. Výše a náklady na diagnostické a (ne)terapeutické postupy obou strategií.
3. Průměrný počet měsíců přežití bez onemocnění upravený podle kvality zdraví (Q-TWIST) pro tyto dvě strategie.

Vědecký základ návrhu studie:

Ačkoli je přidaná hodnota FDG-PET v diagnostickém postupu dobře prokázána, ze současných studií není jasné, zda citlivější a pečlivější předoperační staging má dopad na výsledek pacienta. Navíc chybí prospektivní srovnávací ekonomická hodnocení strategií diagnostického zpracování s FDG-PET a bez něj.

Pacienti jsou považováni za způsobilé pro hodnocení, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Jedna až čtyři kolorektální jaterní metastázy na spirálním CT, které zkušený jaterní chirurg z instituce účastnící se studie považuje za potenciálně resekovatelné.
2. Žádné známky extrahepatálního onemocnění, jak bylo prokázáno spirálním CT skenem hrudníku a břicha s orálním a intravenózním kontrastem se souvislým rekonstrukčním algoritmem. V případě předchozího karcinomu rekta by spirální CT mělo zahrnovat oblast pánve. CT měření by měl provádět zkušený radiolog z instituce účastnící se studie.
3. Žádné známky recidivujícího nebo druhého kolorektálního karcinomu při baryovém klystýru nebo kolonoskopii.
4. Absence jakékoli jiné předchozí malignity, kromě adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo nemelanomového karcinomu kůže (pokud nenastal interval bez onemocnění alespoň 10 let).
5. Absence velké jaterní insuficience.
6. Absence aktivní infekce a diabetes mellitus
7. Stav výkonnosti WHO 0, 1 nebo 2.
8. Věk 18-75 let
9. Písemný informovaný souhlas

Popis zásahu:

• Randomizace: pacienti budou centrálně randomizováni s náhodnou alokací diagnostické strategie stratifikací podle instituce.
• FDG-PET sken; Získávání snímků: Zobrazování by mělo být prováděno pouze pomocí speciálních PET skenerů. Před PET skenováním budou pacienti nalačno alespoň 6 hodin. Bezprostředně před výkonem budou pacienti hydratováni 500 ml vody. Bude měřena hladina glukózy v krvi. Poté se intravenózně podá FDG (370 MBq při použití celokruhových systémů, 220 MBq při použití polokruhového systému) a 20 mg furosemidu. Získávání snímků začne 60-75 minut po injekci FDG (emisní a přenosové snímky oblasti mezi proximální femorou a spodinou lební). Snímky budou korigovány na zeslabení a rekonstruovány pomocí algoritmu OSEM (Sorted-subsets expectation maximalization).
• Interpretace obrázku:

Studie FDG-PET budou přečteny na místě. Konečný výsledek samotného FDG-PET bude sdělen odesílajícímu chirurgovi na škále spolehlivosti jako (a) normální nebo benigní onemocnění, (b) pravděpodobně žádná malignita, (c) maligní/benigní nejasné (d) rozhodně maligní onemocnění. Další hodnocení bude probíhat společným čtením FDG-PET a CT hrudníku a břicha, kombinované čtení bude opět hodnoceno na stejné škále spolehlivosti, aby bylo možné odhadnout zvýšenou důvěru ve společně interpretované postupy. Kombinace těchto testů bude základem pro rozhodování chirurgů. V případě shodného průkazu extrahepatálního onemocnění je pacient považován za neresekabilního. V případě nesouladu mezi CT a FDG-PET je na uvážení odesílajícího chirurga, zda si vyžádá další diagnostická vyšetření, odmítne možnost laparotomie nebo se pokusí o chirurgickou resekci jaterních metastáz.

• Laparotomie se provádí do 4 týdnů po randomizaci. Při laparotomii se provádí pečlivé vyšetření břišní dutiny k vyloučení extrahepatálního onemocnění. V případě jakýchkoliv pochybností o extrahepatálním onemocnění se odebírají vzorky na zmrazené řezy. Když je pozitivní, operace je ukončena. K detekci a lokalizaci všech metastatických lézí by měl být proveden intraoperační ultrazvuk. Léze do 1 cm od sebe jsou považovány za satelitní léze a počítají se jako jedna léze. V případě, že intraoperační vyšetření prokáže více než 4 léze a kompletní resekce všech lézí je stále možná, je resekce povolena v rámci návrhu studie. Vždy by mělo být dosaženo kompletní resekce všech metastatických lézí, pokud možno s bezpečnostním okrajem > 1 cm normálního parenchymu. Typ resekce jater (anatomická, klínová nebo kombinovaná) je na uvážení chirurga. V případě, že kompletní resekce všech lézí není možná, je operace ukončena. V rámci studie není povoleno použití místních ablativních technik, jako je radiofrekvenční nebo kryochirurgie. Zaznamenává se pooperační průběh a komplikace a také délka hospitalizace.
• Sledování by se mělo soustředit na detekci recidivujícího onemocnění a evidenci následků a finančních důsledků lékařských zákroků provedených v protokolu. Za 3, 6 a 9 měsíců po operaci budou provedeny následující kontrolní položky: anamnéza, fyzikální vyšetření, hladina CEA v plazmě a CT břicha a hrudníku. Všechny odečty CT během sledování by měl provádět zkušený radiolog v terénu.

Diagnóza recidivy nádoru by měla být stanovena pouze podle jednoho z níže definovaných kritérií:

1. Objektivní radiologická recidiva na radiologickém CT zobrazení. To je výskyt jedné nebo více nových lézí při radiologickém zobrazení nebo alespoň 20% nárůst suspektní léze při dřívějších vyšetřeních.
2. Pozitivní cytologie nebo histologie (v případě nejednoznačného radiologického zobrazení). Doloženým datem recidivy bude datum potvrzení recidivy některou z metod diagnostiky. Zvýšená hladina CEA, jako solitární nález, nebude považována za přijatelný důkaz recidivy rakoviny tlustého střeva. V případě zvýšení sérové ​​CEA ve dvou po sobě jdoucích časových bodech musí být provedena další vyšetření zaměřená na recidivu onemocnění.

Primární výstupní parametry

• Přežití bez onemocnění 9 měsíců po resekci jater. Přežití bez onemocnění definované jako nepřítomnost rekurentního onemocnění na konvenčním diagnostickém zobrazení (CT jater/břicha, CT hrudníku). Komentář: Návrh studie předpokládá, že pacienti zbytečně operovaní v konvenčním rameni (pacienti, kteří by měli pozitivní PET pro extrahepatální onemocnění a negativní CT pro extrahepatální onemocnění) budou vykazovat extrahepatální onemocnění na konvenčním CT zobrazení do 9 měsíců od randomizace. Tento předpoklad je potvrzen v předběžné studii provedené v našem ústavu (Langenhoff 2001a).

Sekundární výstupní parametry

• Celkové náklady na diagnostické výkony a potenciální léčebné lékařské intervence (hepatální resekce, laparotomie) a jejich sekvence ve strategii A a B, v časovém horizontu 9 měsíců po randomizaci.
• Efektivita nákladů strategie A a B vyjádřená v nákladech na měsíc přežití bez onemocnění u pacientů podstupujících resekci jater. Počet operací, které nevedly k resekci jater ve strategii A a B.
• Diagnostická výtěžnost FDG-PET versus CT zobrazení pro hodnocení resekability jater a detekci extrahepatálního onemocnění.
• Kvalita života skupin pacientů analyzovaná strategií A a B.

Primární analýza:

Na základě publikací [Fong 1997, Scheele 1991] jsou následující procenta očekávané přežití bez onemocnění po 9 měsících sledování: pro skupinu pacientů, kteří podstoupili konvenční strategii CT, je očekávaná míra přežití bez onemocnění 70 % a pro u skupiny pacientů v experimentální strategii (CT + FDG-PET) je očekávaná míra přežití bez onemocnění 95 %. K detekci tohoto rozdílu mezi dvěma skupinami 25 % s mocninou 80 % a alfa 0,05 (jednostranné) je zapotřebí 25 pacientů pro každou skupinu (Cohen 1977). Aby bylo možné předvídat pacienty, kteří nejsou způsobilí pro laparotomii nebo resekci jater, je zapotřebí 43 pacientů v každém rameni k provedení výše uvedené analýzy. Výpadky pacientů se nepředpokládají. Nárůst pacientů pro tuto část analýz bude dostatečný po 2 letech od zařazení pacienta.

Další analýzy:

Dále bude provedena analýza záměrné léčby a v obou ramenech bude stanoven podíl resekovaných pacientů a 3leté přežití (druhé pokračujícím sledováním všech rekrutovaných - resekovaných i neresekovaných - pacientů nad rámec formálního závěru tohoto návrhu). K detekci rozdílu v procentech resekcí mezi oběma rameny 15 % se silou 87 % (60 % ve skupině CT+PET oproti 75 % ve skupině pouze s CT, a=0,2, jednostranné) je potřeba 75 pacientů v každé studijní rameno. Počet 150 přijatých pacientů (2x75) je realistickým odhadem počtu pacientů, které lze zařadit za období 3 let. To znamená, že v okamžiku uzavření studie budeme schopni detekovat [A] rozdíl v přežití bez onemocnění 25 % (síla 80 %, a=0,05) mezi pacienty resekovanými v obou ramenech studie a [B] rozdíl v procentech resekce mezi oběma pažemi 15 % (výkon 87 %, a=0,2).

Po formálním uzavření studie po 3 letech bude záměr léčit analýzu pokračovat. S počtem zařazených pacientů (2x75) budeme schopni detekovat rozdíl v 3letém přežití 20 % nebo méně (síla 80 %, a=0,05, jednostranně) mezi resekovanými pacienty skupiny A a B. Definitivní závěry na stejné celkové přežití v rameni A a B studie bude zjevně omezené.

Budou shromažďovány následující údaje:

• Demografické charakteristiky.
• Klinické výsledky: primární tumor (lokalizace, datum resekce, histologie, TNM), hladina CEA, počet, velikost a lokalizace metastáz, resekabilita, histologie.
• Diagnostické výsledky: CT (výchozí stav a 3, 6 a 9 měsíců po operaci): počet, velikost a lokalizace metastáz, extrahepatální onemocnění, recidiva; FDG-PET (základní hodnota): počet, lokalizace a velikost metastáz, extrahepatální onemocnění.
• Sledování: obtíže, morbidita, mortalita, přítomnost recidivujícího onemocnění a lokalizace (CT), CEA, QoL.
• Náklady: viz jinde. Pro měření samostatného účinku dvou diagnostických strategií a jejich souvisejících léčebných režimů (primární výsledek) bude pomocí analýzy životní tabulky odhadnut podíl respondentů, kteří jsou stále bez onemocnění po resekci jater (diagnostika CT) 9 měsíců po léčbě ( Kaplan-Meier). Tyto odhadované podíly budou použity v analýze efektivnosti nákladů (viz část: Ekonomické hodnocení). Podobná analýza, rozšířená o kvalitu zdravotních výsledků (užitky: měřeno pomocí EQ-5D), však bude provedena pro 3 odlišné klinické stavy, které lze rozlišit: 1) žádná laparotomie, žádné vyléčení, 2) laparotomie + resekce jater , možné vyléčení, 3) laparotomie + bez resekce jater, bez vyléčení. Aby bylo možné provést tuto takzvanou analýzu Q-TWIST, bude EQ-5D měřen na začátku a každý měsíc během sledování. Výsledky této agregované analýzy budou vyjádřeny jako počet měsíců přežití upravených podle kvality pro dvě léčebné strategie. Dalším přínosem tohoto přístupu je, že všechny informace mohou být zobrazeny na jednom obrázku pro každou ze dvou strategií, jasně rozdělující dopad tří odlišných stavů a ​​jejich výskyt v čase. Budou vypočítány roky života upravené podle kvality (QALY). za účelem provedení konvenční analýzy užitné hodnoty pro dvě diagnostické strategie. Užitky (EQ-5D) budou založeny na středních hodnotách pro dvě skupiny pacientů při 10 příležitostech (výchozí stav, měsíc 1-9). Na rozdíl od výše uvedené analýzy Q-TWIST nebudou rozpoznány žádné odlišné stavy, zatímco náklady budou zahrnuty.

Ekonomické hodnocení:

Obecné úvahy:

Základním předpokladem pro tuto studii je, že experimentální diagnostická strategie založená na CT + FDG-PET ve srovnání s konvenční diagnostickou strategií založenou na CT vede k přesnější diagnóze o operabilitě jaterních metastáz. Ekonomické hodnocení je proto založeno na principech analýzy efektivnosti nákladů. Pomocí diferenciálního přístupu jsou pacienti sledováni po dobu 9 měsíců. V tomto období budou navíc sledováni pacienti trpící recidivou onemocnění, aby bylo možné vyhodnotit celkové náklady na péči o tyto pacienty. Vzhledem ke specifické populaci pacientů v této studii se očekává, že nelékařské náklady se mezi skupinami pacientů nebudou lišit. Základem pro analýzy je proto perspektiva zdravotní péče, která naznačuje, že předmětem studia jsou pouze náklady na zdravotní péči. Problémem při zakládání odhadů nákladů na datech shromážděných jako součást klinického hodnocení je rozsah, v jakém se zachycují využití zdrojů souvisejících se studií jako takovou (tj. náklady na vědecký výzkum) spíše než náklady na poskytování diagnostické a terapeutické péče [Drummond 1997]. Tyto tzv. protokolem řízené náklady budou z analýzy nákladů vyloučeny. Pokud jde o analýzu efektivnosti nákladů, celkové náklady pro každého pacienta budou rozděleny na diagnostické a terapeutické náklady. Zaměříme-li se na míru účinnosti „podíl přesných diagnóz“, budou použity pouze diagnostické náklady k výpočtu přírůstkového poměru porovnávajícího strategii FDG-PET oproti konvenční strategii. To vede k odhadu dodatečných diagnostických nákladů na extra přesnou diagnózu. Pokud jde o měření účinnosti „podíl pacientů s přežitím bez onemocnění“, celkové náklady do recidivy onemocnění nebo do konce sledování budou vztaženy ke střední době přežití bez onemocnění. To vede k odhadu dodatečných lékařských nákladů za měsíc přežití bez onemocnění. Kromě toho bude provedena analýza užitku nákladů (CUA), aby byly zahrnuty preference účastníků s ohledem na jejich vlastní zdravotní stav na začátku léčby a po sledování. Na základě těchto preferencí v kombinaci s hodnotami očekávané délky života je použitelný výpočet tzv. kvalitativně upravených let života (QALYs). Obecná míra k vyjádření přínosů pro dvě různé léčebné strategie bude vypočítána výpočtem plochy pod křivkou křivky užitečnosti x momentu měření (od výchozího stavu přes hodnocení v 9. měsíci) křivky. Tyto QALY za 9měsíční období lze kombinovat s náklady na každou strategii, aby se dospělo k ceně za získaný QALY.

Ekonomické hodnocení/analýza nákladů:

Analýza nákladů se skládá ze dvou hlavních částí. Za prvé, na úrovni pacienta budou prospektivně měřeny objemy diagnostické a terapeutické péče pomocí standardizovaných Case Report Forms (CRF). V každé zúčastněné nemocniční výzkumné sestře zaregistrují do CRF, kolikrát pacient navštívil ambulantní oddělení, počet dní v nemocnici (rozlišujeme běžnou péči a intenzivní péči), počet a druh diagnostických postupů (CT, FDG- PET, ultrasonografie, histologické vyšetření), typ a počet operací (peroperační ultrasonografie, endoskopie, resekce jaterních metastáz), dobu trvání konkrétních operací, počet a délku terapeutických sezení, množství a druh farmaceutických terapií (např. léky proti bolesti), dny v nemocnici (rozlišuje se běžná péče a intenzivní péče) a tak dále. Tato část CRF bude navržena a pilotně testována v prvních měsících studie. Druhá část analýzy nákladů sestává ze stanovení nákladových cen pro každý parametr objemu, aby se mohly použít k vynásobení objemů registrovaných pro každého zúčastněného pacienta. Budou použity holandské směrnice pro provádění farmakoekonomických studií (CVZ, 1999) a směrnice pro analýzy nákladů [Oostenbrink 2000]. Z hlediska zdravotní péče budou v analýze nákladů použity aproximace skutečných integrálních nákladů. Jako základ pro kalkulace nákladové ceny pro každou zúčastněnou nemocnici bude stanovena jedinečná nákladová cena na základě standardizovaných metod výpočtu. Pro základní analýzu bude použit vážený průměr (s použitím počtu pacientů zahrnutých do studie každou zúčastněnou nemocnicí). Pro každou ze dvou skupin pacientů bude stanoven průměr, medián, rozsah a směrodatná odchylka celkových lékařských nákladů na pacienta. Bude zkoumána šikmost rozdělení, aby se určilo, zda budou k testování možného statistického rozdílu mezi skupinami použity parametrické nebo neparametrické statistické techniky. Analýza bude provedena na základě záměru léčit. Kromě této statistické analýzy bude pomocí analýzy citlivosti na základě rozsahu extrémů zkoumán vliv deterministických proměnných, jako jsou nákladové ceny používané pro různé objemové parametry [Briggs 1994]. Pro definici rozsahu extrémů, které mají být použity v této analýze citlivosti, bude použito rozmezí nákladových cen vypočítané v zúčastněných nemocnicích a národní směrnice.

Ekonomické hodnocení/analýza výsledku pacienta:

Analýza výsledku pacienta bude primárně založena na „podílu pacientů bez onemocnění po 9 měsících sledování“ (analýza nákladové efektivity). Jako sekundární analýza bude provedena analýza užitné hodnoty. Za tímto účelem bude přístroj EQ-5D použit k odhadu užitků pro každého pacienta v různých okamžicích měření. Kromě toho bude aplikován generický (SF-36) a pro onemocnění specifický (EORTC QLQ-C30) deskriptivní dotazník kvality života související se zdravím.