Utilidade do FDG-PET Scan na Seleção de Pacientes para Ressecção de Metástases Colorretais Hepáticas

Design de estudo:

Estudo prospectivo randomizado. Em ambos os braços serão realizados testes diagnósticos convencionais. No braço A (estratégia convencional), nenhuma varredura FDG-PET será realizada. No braço B (estratégia experimental), uma varredura FDG-PET será feita e os resultados serão incorporados nas decisões para posterior manejo clínico pelo cirurgião de referência.

Desenho do estudo de motivação:

A randomização em uma estratégia com e uma estratégia sem varredura FDG-PET permitirá estimar verdadeiramente o impacto da inclusão da varredura FDG-PET na avaliação diagnóstica. Mais especificamente, este desenho de estudo permite determinar:

1. O impacto do FDG-PET na sobrevida livre de doença após ressecção hepática.
2. A quantidade e os custos dos procedimentos diagnósticos e (não) terapêuticos de ambas as estratégias.
3. O número médio de meses de sobrevida livre de doença ajustado para qualidade de saúde (Q-TWIST) para as duas estratégias.

Base científica da proposta de estudo:

Embora o valor agregado do FDG-PET na investigação diagnóstica esteja bem estabelecido, não está claro nos estudos atuais se um estadiamento pré-operatório mais sensível e meticuloso tem impacto no resultado do paciente. Além disso, faltam avaliações econômicas comparativas prospectivas sobre estratégias de investigação diagnóstica com e sem FDG-PET.

Os pacientes são considerados elegíveis para o estudo quando preenchem todos os seguintes critérios:

1. Uma a quatro metástases hepáticas colorretais na TC espiral, consideradas potencialmente ressecáveis ​​por um cirurgião hepático experiente da instituição participante do estudo.
2. Nenhuma evidência de doença extra-hepática, conforme demonstrado pela tomografia computadorizada espiral de tórax e abdome com contraste oral e intravenoso com algoritmo de reconstrução contígua. Em caso de câncer retal anterior, a TC espiral deve incluir a área pélvica. As leituras de TC devem ser realizadas por um radiologista experiente da instituição participante do estudo.
3. Nenhum sinal de carcinoma colorretal recorrente ou segundo em enema opaco ou colonoscopia.
4. Ausência de qualquer outra malignidade anterior, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma (a menos que tenha havido um intervalo livre de doença de pelo menos 10 anos).
5. Ausência de insuficiência hepática importante.
6. Ausência de infecção ativa e diabetes mellitus
7. Status de desempenho da OMS 0, 1 ou 2.
8. Idade 18-75 anos
9. Consentimento informado por escrito

Descrição da intervenção:

• Randomização: os pacientes serão randomizados centralmente com alocação aleatória da estratégia diagnóstica estratificada por instituição.
• FDG-PET scan; Aquisição de imagem: A imagem deve ser realizada apenas com scanners PET dedicados. Os pacientes ficarão em jejum por pelo menos 6 horas antes do exame de PET. Imediatamente antes do procedimento, os pacientes serão hidratados com 500 ml de água. Os níveis de glicose no sangue serão medidos. A seguir, FDG (370 MBq no sistema de anel completo, 220 MBq no sistema de meio anel) e 20 mg de furosemida serão injetados por via intravenosa. A aquisição da imagem começará 60-75 minutos após a injeção de FDG (imagens de emissão e transmissão da área entre os fêmures proximais e a base do crânio). As imagens serão corrigidas para atenuação e reconstruídas usando o algoritmo de maximização de expectativa de subconjuntos ordenados (OSEM).
• Interpretação da imagem:

Os estudos FDG-PET serão lidos no local. O resultado final do FDG-PET sozinho será comunicado ao cirurgião de referência em uma escala de confiança como (a) doença normal ou benigna, (b) provavelmente sem malignidade, (c) maligno/benigno incerto (d) doença definitivamente maligna. A avaliação posterior ocorrerá pela leitura conjunta de FDG-PET e CT do tórax e abdômen, a leitura combinada será novamente pontuada na mesma escala de confiança para permitir a estimativa de maior confiança nos procedimentos co-interpretados. A combinação desses testes formará a base para a tomada de decisão dos cirurgiões. Em caso de evidência concordante de doença extra-hepática, o paciente é considerado irressecável. Em caso de discordância entre TC e FDG-PET, fica a critério do cirurgião solicitante solicitar exames complementares de diagnóstico, rejeitar a opção de laparotomia ou tentar a ressecção cirúrgica das metástases hepáticas.

• A laparotomia é realizada dentro de 4 semanas após a randomização. Na laparotomia, é realizado um exame cuidadoso da cavidade abdominal para excluir doença extra-hepática. Em caso de dúvida sobre doença extra-hepática, amostras são colhidas para cortes congelados. Quando positivo, a operação é encerrada. A ultrassonografia intraoperatória deve ser realizada para detectar e localizar todas as lesões metastáticas. As lesões a menos de 1 cm uma da outra são consideradas lesões satélites e são contadas como uma lesão. Caso o exame intraoperatório mostre mais de 4 lesões e ainda seja possível a ressecção completa de todas as lesões, a ressecção é permitida dentro da proposta do estudo. A ressecção completa de todas as lesões metastáticas deve sempre ser realizada, se possível com margem de segurança > 1cm de parênquima normal. O tipo de ressecção hepática (anatômica, em cunha ou combinada) fica a critério do cirurgião. Caso a ressecção completa de todas as lesões pareça impossível, a operação é encerrada. O uso de técnicas ablativas locais como radiofrequência ou criocirurgia não é permitido no estudo. O curso pós-operatório e as complicações são registrados, bem como a duração da internação hospitalar.
• O seguimento deve concentrar-se na detecção da doença recorrente e no registo das sequelas e consequências financeiras das intervenções médicas realizadas no protocolo. Aos 3, 6 e 9 meses após a cirurgia, os seguintes itens de acompanhamento serão realizados: história, exame físico, nível de CEA plasmático e TC de abdome e tórax. Todas as leituras de TC durante o acompanhamento devem ser realizadas por um radiologista experiente na área.

O diagnóstico de recidiva tumoral deve ser feito apenas por um dos critérios definidos abaixo:

1. Recidiva radiológica objetiva em tomografia computadorizada. É o aparecimento de uma ou mais novas lesões em imagens radiológicas ou pelo menos 20% de aumento de uma lesão suspeita em investigações anteriores.
2. Citologia ou histologia positiva (em caso de imagem radiológica ambígua). A data documentada da recorrência será a data de confirmação da recorrência usando um dos métodos de diagnóstico. Um nível elevado de CEA, como achado solitário, não será considerado evidência aceitável de recorrência do câncer de cólon. Em caso de elevação do CEA sérico em dois tempos sucessivos, novos exames devem ser realizados em busca de recidiva da doença.

Parâmetros de resultados primários

• Sobrevida livre de doença 9 meses após ressecção hepática. Sobrevida livre de doença definida como a ausência de doença recorrente em diagnóstico por imagem convencional (TC de fígado/abdômen, TC de tórax). Comentário: A proposta do estudo assume que os pacientes operados desnecessariamente no braço convencional (pacientes que teriam PET positivo para doença extra-hepática e TC negativa para doença extra-hepática) apresentarão doença extra-hepática na TC convencional dentro de 9 meses após a randomização. Essa suposição é confirmada em um estudo preliminar realizado em nosso instituto (Langenhoff 2001a).

Parâmetros de resultados secundários

• Os custos totais dos procedimentos diagnósticos e potenciais intervenções médicas terapêuticas (ressecção hepática, laparotomia) e suas sequências na estratégia A e B, em um horizonte de tempo de 9 meses após a randomização.
• A relação custo-efetividade das estratégias A e B expressa em custos por mês de sobrevida livre de doença para pacientes submetidos à ressecção hepática.· O número de operações que não resultaram em ressecção hepática nas estratégias A e B.
• O rendimento diagnóstico de FDG-PET versus tomografia computadorizada para avaliar a ressecabilidade hepática e detectar doença extra-hepática.
• Qualidade de vida dos grupos de pacientes analisados ​​pela estratégia A e B.

Análise primária:

Com base em publicações [Fong 1997, Scheele 1991] as seguintes porcentagens são a expectativa de sobrevida livre de doença após 9 meses de acompanhamento: para o grupo de pacientes submetidos à estratégia de TC convencional, a taxa esperada de sobrevida livre de doença é de 70% e para o grupo de pacientes na estratégia experimental (CT + FDG-PET) a taxa de sobrevida livre de doença esperada é de 95%. Para detectar essa diferença entre os dois grupos de 25% com um poder de 80% e um alfa de 0,05 (1 lado), são necessários 25 pacientes para cada grupo (Cohen 1977). Para antecipar pacientes não elegíveis para laparotomia ou ressecção hepática, são necessários 43 pacientes em cada braço para realizar a análise mencionada acima. A desistência de pacientes não é prevista. O acúmulo de pacientes para esta parte das análises será suficiente após 2 anos de inclusão do paciente.

Análises adicionais:

Além disso, será realizada uma análise de intenção de tratar e, em ambos os braços, será determinada a proporção de pacientes ressecados e a sobrevida de 3 anos (este último pelo acompanhamento contínuo de todos os pacientes recrutados - ressecados e não ressecados - além da conclusão formal da presente proposta). Para detectar uma diferença na porcentagem de ressecção entre ambos os braços de 15% com um poder de 87% (60% no grupo CT+PET vs 75% no grupo somente CT, a=0,2, unilateral) são necessários 75 pacientes em cada braço de estudo. O número de 150 pacientes recrutados (2x75), é uma estimativa realista do número de pacientes que podem ser incluídos em um período de 3 anos. Isso significa que, no momento do encerramento do estudo, seremos capazes de detectar [A] uma diferença na sobrevida livre de doença de 25% (potência de 80%, a=0,05) entre os pacientes ressecados em ambos os braços do estudo e [B] uma diferença em porcentagem de ressecção entre ambos os braços de 15% (potência 87%, a=0,2).

Após o encerramento formal do estudo após 3 anos, a intenção de tratar a análise será continuada. Com o número de pacientes incluídos (2x75) poderemos detectar uma diferença na sobrevida de 3 anos de 20% ou menos (potência de 80%, a=0,05, unilateral) entre pacientes ressecados do grupo A e B. Conclusões definitivas sobrevida global igual nos braços A e B do estudo será obviamente limitado.

Serão recolhidos os seguintes dados:

• Características demográficas.
• Desfechos clínicos: tumor primário (localização, data de ressecção, histologia, TNM), nível de CEA, número, tamanho e localização das metástases, ressecabilidade, histologia.
• Desfechos diagnósticos: TC (inicial e 3, 6 e 9 meses após a cirurgia): número, tamanho e localização das metástases, doença extra-hepática, recorrência; FDG-PET (basal): número, localização e tamanho das metástases, doença extra-hepática.
• Acompanhamento: queixas, morbidade, mortalidade, presença de doença recorrente e local (CT), CEA, QV.
• Custos: ver em outro lugar. Para medir o efeito separado das duas estratégias de diagnóstico e seus regimes de tratamento relacionados (resultado primário), a proporção de entrevistados que ainda estão livres de doença após a ressecção hepática (diagnóstico por TC) 9 meses após o tratamento será estimada pela aplicação da análise da tabela de vida ( Kaplan-Meier). Essas proporções estimadas serão usadas na análise de custo-efetividade (ver seção: Avaliação econômica). Uma análise semelhante, no entanto, estendida com qualidade dos resultados de saúde (utilidades: medida pelo EQ-5D) será realizada para os 3 estados clínicos distintos que podem ser distinguidos: 1) sem laparotomia, sem cura, 2) laparotomia + ressecção hepática , cura possível, 3) laparotomia + sem ressecção hepática, sem cura. Para realizar a chamada análise Q-TWIST, o EQ-5D será medido na linha de base e a cada mês durante o acompanhamento. Os resultados desta análise agregada serão expressos como o número de meses de sobrevida ajustados pela qualidade para as duas estratégias de tratamento. Outra contribuição desta abordagem é que todas as informações podem ser representadas em uma única figura para cada uma das duas estratégias, dividindo claramente o impacto dos três estados distintos e sua ocorrência no tempo. Anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs) serão computados a fim de realizar uma análise de custo-utilidade convencional para as duas estratégias de diagnóstico. Os utilitários (EQ-5D) serão baseados nos valores médios para os dois grupos de pacientes nas 10 ocasiões (linha de base, mês 1-9). Ao contrário da análise Q-TWIST acima mencionada, nenhum estado distinto será reconhecido, enquanto o custo será incorporado.

Avaliação econômica:

Considerações gerais:

A suposição básica para este estudo é que a estratégia diagnóstica experimental baseada em CT + FDG-PET em comparação com a estratégia diagnóstica convencional baseada em CT leva a um diagnóstico mais preciso sobre a operacionalidade das metástases hepáticas. Portanto, a avaliação econômica é baseada nos princípios de uma análise de custo-efetividade. Usando uma abordagem diferencial, os pacientes são acompanhados por um período de 9 meses. Além disso, os pacientes que sofrem de recidiva da doença serão acompanhados durante esse período para poder avaliar os custos totais envolvidos no cuidado desses pacientes. Devido à população específica de pacientes neste estudo, espera-se que os custos não médicos não sejam diferentes entre os grupos de pacientes. Portanto, uma perspectiva de saúde é a base para as análises, indicando que apenas os custos de saúde são objeto de estudo. Um problema em basear as estimativas de custo em dados coletados como parte de um estudo clínico é até que ponto se está capturando o uso de recursos associado ao estudo em si (ou seja, custos de fazer pesquisa científica) em vez dos custos de fornecer cuidados diagnósticos e terapêuticos [Drummond 1997]. Esses chamados custos direcionados ao protocolo serão excluídos das análises de custo. Em relação à análise de custo-efetividade, para cada paciente os custos totais serão divididos em custos diagnósticos e custos terapêuticos. Com foco na medida de eficácia 'proporção de diagnósticos precisos', apenas os custos de diagnóstico serão usados ​​para calcular a razão incremental comparando a estratégia FDG-PET versus a estratégia convencional. Isso resulta em uma estimativa dos custos adicionais de diagnóstico por diagnóstico extra preciso. Em relação à medida de efetividade 'proporção de pacientes com sobrevida livre de doença', os custos totais até a recorrência da doença ou até o final do seguimento estarão relacionados ao tempo médio de sobrevida livre de doença. Isso resulta em uma estimativa dos custos médicos adicionais por mês de sobrevida livre de doença. Além disso, uma análise de custo-utilidade (CUA) será realizada para incorporar as preferências dos participantes considerando seu próprio estado de saúde no início do tratamento e após o acompanhamento. Com base nessas preferências combinadas com os números da expectativa de vida, é aplicável o cálculo dos chamados anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs). Uma medida geral para expressar os benefícios para as duas estratégias de tratamento diferentes será calculada calculando a área sob a curva da curva utilidade x momento de medição (da linha de base até a avaliação no mês 9). Esses QALYs para o período de 9 meses podem ser combinados com os custos de cada estratégia para chegar ao custo por QALY ganho.

Avaliação econômica/análise de custo:

A análise de custos consiste em duas partes principais. Primeiro, no nível do paciente, os volumes de cuidados diagnósticos e terapêuticos serão medidos prospectivamente usando Formulários de Relato de Caso (CRF) padronizados. Em cada hospital participante da pesquisa, os enfermeiros registrarão no CRF o número de vezes que um paciente visita o ambulatório, o número de dias no hospital (cuidados normais e cuidados intensivos diferenciados), o número e o tipo de procedimentos diagnósticos (TC, FDG- PET, ultrassonografia, exame histológico), tipo e número de operações (ultrassonografia intraoperatória, endoscopia, ressecção de metástases hepáticas), duração das operações específicas, número e duração das sessões terapêuticas, quantidade e tipo de terapias farmacêuticas (por exemplo. analgésicos), dias de internação (diferenciados cuidados normais e cuidados intensivos) e assim por diante. Esta parte do CRF será projetada e testada nos primeiros meses do estudo. A segunda parte da análise de custo consiste em determinar os preços de custo para cada parâmetro de volume para utilizá-los na multiplicação dos volumes registrados para cada paciente participante. Serão usadas as diretrizes holandesas para conduzir estudos farmacoeconômicos (CVZ, 1999) e as diretrizes para análises de custo [Oostenbrink 2000]. Devido à perspectiva de cuidados de saúde do estudo, as aproximações dos custos reais integrais serão usadas na análise de custos. Como base para os cálculos do preço de custo para cada hospital participante, será determinado um preço de custo único, baseado em métodos de cálculo padronizados. Para a análise de linha de base, será utilizada uma média ponderada (usando o número de pacientes incluídos no estudo por cada hospital participante). Média, mediana, variação e desvio padrão dos custos médicos totais por paciente serão determinados para cada um dos dois grupos de pacientes. A assimetria da distribuição será examinada para determinar se técnicas estatísticas paramétricas ou não paramétricas serão usadas para testar uma possível diferença estatística entre os grupos. A análise será realizada com base na intenção de tratar. Além dessa análise estatística, o impacto de variáveis ​​determinísticas, como os preços de custo usados ​​para os diferentes parâmetros de volume, será investigado por meio de análises de sensibilidade com base na faixa de extremos [Briggs 1994]. Para definição da faixa de extremos a ser utilizada nesta análise de sensibilidade, será utilizada a faixa dos preços de custo calculados nos hospitais participantes e as diretrizes nacionais.

Avaliação econômica/análise do resultado do paciente:

A análise dos resultados do paciente será baseada principalmente na 'proporção de pacientes livres de doença após 9 meses de acompanhamento' (análise de custo-efetividade). Como análise secundária será realizada uma análise de custo-utilidade. Para tanto, o instrumento EQ-5D será utilizado para estimar utilidades para cada paciente nos diferentes momentos de medição. Além disso, será aplicado um questionário descritivo de qualidade de vida relacionada à saúde genérico (SF-36) e específico para doenças (EORTC QLQ-C30).