Rychlá normalizace vitaminu D u kriticky nemocných dětí: Randomizovaná kontrolovaná studie fáze II. (VITdAL-PICU)

Pozadí a zdůvodnění: Zdokumentovaná role vitaminu D v homeostáze vápníku, kardiovaskulárním a respiračním zdraví, zánětech, vrozené imunitě a neuromuskulárních funkcích vedla k hypotéze, že nedostatek může představovat modifikovatelný rizikový faktor pro výsledky u kritických onemocnění. V posledních letech desítky studií pro dospělé uvádějí jak vysokou míru deficitu, tak souvislost mezi nižšími hladinami vitaminu D a dysfunkcí orgánů, využíváním zdravotních zdrojů a úmrtností na jednotce intenzivní péče (JIP). Nedávno byla podobná pozorování provedena u kriticky nemocných pediatrických populací. Kumulativní soubor základní vědecké a klinické literatury ukazuje, že nedostatek je běžný u kritických onemocnění a rychlá normalizace stavu vitaminu D by mohla zlepšit klinické výsledky a/nebo snížit náklady na zdravotní péči. Před provedením studie fáze III, aby se zjistilo, zda obnovení stavu vitaminu D zlepšuje výsledky na PICU, je nutné určit vhodný dávkovací režim. V důsledku toho výzkumníci navrhují fázi II, dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii ke stanovení dávkovacího režimu nasycovací terapie, který může bezpečně a rychle normalizovat stav vitaminu D u kriticky nemocných dětí.

Cíle:

Primární cíl: Zjistit, zda protokol zátěže založený na hmotnosti může rychle normalizovat hladiny vitaminu D v krvi u kriticky nemocných dětí Sekundární cíle: (1) Zhodnotit, zda protokol zátěže založený na hmotnosti ve srovnání s běžnou péčí vede k většímu výskytu vitaminu D související nežádoucí příhody (hyperkalcémie, hyperkalciurie); a (2) určit překážky a proveditelnost multicentrické randomizované kontrolní studie fáze III hodnotící, zda rychlá normalizace vitaminu D zlepšuje klinický výsledek a/nebo snižuje výdaje na zdravotní péči u kriticky nemocných dětí.

Kritéria způsobilosti: Kritéria pro zařazení do této studie jsou: (i) přijetí na JIP, (ii) korigovaný gestační věk > 37 týdnů až věk < 18 let, (iii) očekávaný příjem na JIP delší než 48 hodin a očekávaný přístup k odběru krve v den 7 přijetí do nemocnice a (iv) Krev 25(OH)D méně než 50 nmol/l (bez ohledu na předchozí přístup k suplementaci). Kritéria vyloučení jsou: (i) Významná gastrointestinální porucha bránící enterálnímu podávání léčiva (např. nekrotizující enterokolitida); (ii) Hyperkalcémie (s výjimkou přechodných abnormalit a abnormalit souvisejících s parenterálním podáváním vápníku pro hypokalcémii); (iii) potvrzený nebo suspektní Williamův syndrom; (iv) pacient, o kterém je známo, že má nefrolitiázu nebo nefrokalcinózu; (v) Bezprostřední plán zrušení péče nebo přesunu na jinou JIP; (vi) odmítnutí lékařem; (vii) předchozí zápis do studia; (viii) pacient, o kterém je známo, že má granulomatózní onemocnění (tuberkulóza nebo sarkoidóza), (ix) těžká jaterní dysfunkce/jaterní selhání; (x) pacient, o kterém je známo, že má přecitlivělost nebo alergii na vitamín D nebo kteroukoli z neléčivých složek přípravku; (xi) pacient užívající thiazidová diuretika, který také pravidelně dostává suplementaci vápníku nad denní doporučený příjem (z jiných důvodů než je hypokalcémie); xii) Dospívající žena v plodném věku s pozitivním těhotenským testem v séru; nebo (xiii) Pacient na terapii digoxinem

Pokud jde o účast, budou osloveni pacienti splňující zařazovací kritéria č. 1-3 a bez vylučovacích kritérií. Pokud je dán souhlas, určí se 25OHD a ti, kteří jsou pod 50 nmol/l, budou randomizováni. Účastníci budou rozděleni podle věku do dvou kategorií (ve věku nad 30 dnů nebo pod/ve věku 30 dnů). Randomizace/utajení alokace bude prováděno pomocí webového randomizačního systému.

Intervence: Všichni účastníci mohou také dostávat standardní dávkování vitaminu D (např. 400 IU/den). Šedesát sedm pacientů bude randomizováno v poměru 2:1 k intervenci (rameno s enterální zátěží)

1. Enterální zatěžovací rameno: 10 000 IU/kg cholekalciferolu (max. 400 000 IU)
2. Rameno s placebem: Pro účely zaslepení bude toto rameno dostávat roztok placeba

Sběr dat: Krev a moč budou odebírány ve dnech 0 (den zápisu), 1, 2, 3, 7, po propuštění z nemocnice a po zákrocích nebo spouštěčích, o nichž je známo, že ovlivňují stav vitaminu D (např. kardiopulmonální bypass, pobyt v nemocnici > 30 dní). Informace o demografii, průběhu nemocnice, nežádoucích příhodách a využití zdravotních zdrojů budou zadány do elektronického formuláře kazuistiky.

Velikost vzorku: Randomizace 40 dětí do nakládacího ramene poskytne dostatečnou sílu k odhadu podílu dosahujícího cílové 25OHD s intervalem spolehlivosti ±15 %. Za předpokladu 5% míry non-compliance/odpadnutí v každém rameni může být k dosažení požadovaného výkonu zapotřebí randomizace 60 pacientů (celkem). Dávkovací režim pro tuto studii byl změněn z dvojité dávky na jednu dávku poté, co bylo zařazeno prvních sedm pacientů. V důsledku toho se velikost vzorku zvýšila na 67 pacientů. Všichni pacienti (n=67) budou zahrnuti do konečné analýzy záměru léčit. 60 pacientů, kteří dostali jednu dávku, bude zahrnuto do analýzy podle protokolu.

Význam: Kritická nemoc se vyskytuje u desítek tisíc dětí každý rok v Severní Americe a může mít za následek smrt, značné utrpení, prodloužená období rehabilitace a chronická onemocnění. Vysoká míra nedostatku vitaminu D na PICU a uznávaná interakce mezi stavem vitaminu D a zdravím více orgánových systémů naznačují, že vitamin D by mohl představovat levný a bezpečný prostředek ke zlepšení výsledků a snížení výdajů na zdravotní péči. Bohužel schválené denní dávkovací režimy vyžadují měsíce k obnovení hladin vitaminu D a nebyly provedeny žádné studie nasycovací terapie u pediatrických kritických onemocnění. V důsledku toho, navzdory významné literatuře, která uvádí, že nedostatek vitaminu D je ovlivnitelný rizikový faktor, neexistují žádné důkazy, které by informovaly lékaře o skutečných přínosech nebo rizicích zátěžové terapie. Navrhovaná klinická studie fáze II určí, jak zajistit zátěže cholekalciferolem, aby se usnadnila rychlá normalizace hladin vitaminu D, a poskytne počáteční informace o toxicitě.