Rápida Normalização da Vitamina D em Crianças Críticas: Um Estudo Controlado Randomizado de Avaliação de Dose de Fase II (VITdAL-PICU)

Antecedentes e Justificativa: Papéis documentados para a vitamina D na homeostase do cálcio, saúde cardiovascular e respiratória, inflamação, imunidade inata e função neuromuscular levaram à hipótese de que a deficiência pode representar um fator de risco modificável para resultados em doenças críticas. Nos últimos anos, dezenas de estudos com adultos relataram altas taxas de deficiência e associações entre níveis mais baixos de vitamina D e disfunção de órgãos, utilização de recursos de saúde e mortalidade na unidade de terapia intensiva (UTI). Mais recentemente, observações semelhantes foram feitas em populações pediátricas gravemente doentes. O corpo cumulativo de ciência básica e literatura clínica demonstra que a deficiência é comum em doenças críticas e a rápida normalização do status de vitamina D pode melhorar os resultados clínicos e/ou reduzir os custos de saúde. No entanto, antes de conduzir um estudo de fase III para determinar se a restauração do status de vitamina D melhora os resultados na UTIP, o regime de dosagem apropriado deve ser identificado. Consequentemente, os investigadores propõem um estudo controlado randomizado duplo-cego de fase II para determinar um regime de dosagem de terapia de carga que possa normalizar com segurança e rapidez o status de vitamina D em crianças gravemente doentes.

Objetivos.

Objetivo Primário: Determinar se um protocolo de carga baseado em peso pode normalizar rapidamente os níveis de vitamina D no sangue em crianças criticamente doentes Objetivos Secundários: (1) Avaliar se um protocolo de carga baseado em peso, quando comparado com cuidados habituais, resulta em maior ocorrência de vitamina D eventos adversos relacionados (hipercalcemia, hipercalciúria); e (2) determinar as barreiras e a viabilidade de um estudo multicêntrico randomizado de fase III avaliando se a normalização rápida da vitamina D melhora o resultado clínico e/ou reduz os gastos com saúde em crianças criticamente doentes.

Critérios de elegibilidade: Os critérios de inclusão para este estudo são: (i) Admitido na UTI, (ii) Idade gestacional corrigida > 37 semanas a < 18 anos, (iii) Admissão esperada na UTI superior a 48 horas e acesso esperado para exames de sangue no dia 7 da internação hospitalar e (iv) 25(OH)D no sangue inferior a 50 nmol/L (independentemente da abordagem anterior à suplementação). Os critérios de exclusão são: (i) Distúrbio gastrointestinal significativo que impeça a administração de medicamentos enterais (p. enterocolite necrotizante); (ii) Hipercalcemia (excluindo anormalidades transitórias e aquelas relacionadas à administração parenteral de cálcio para hipocalcemia); (iii) Síndrome de William confirmada ou suspeita; (iv) Paciente conhecido por ter nefrolitíase ou nefrocalcinose; (v) Plano iminente de retirada do atendimento ou transferência para outra UTI; (vi) Recusa do médico; (vii) Inscrição prévia no estudo; (viii) Paciente com doença granulomatosa conhecida (tuberculose ou sarcoidose), (ix) Disfunção hepática grave/insuficiência hepática; (x) Paciente com hipersensibilidade ou alergia conhecida à vitamina D ou a qualquer um dos ingredientes não medicinais da formulação; (xi) Paciente em uso de diuréticos tiazídicos que também está recebendo suplementação contínua regular de cálcio acima da ingestão diária recomendada (por outros motivos que não hipocalcemia); (xii) Adolescente do sexo feminino em idade fértil com teste sorológico de gravidez positivo; ou (xiii) Paciente em terapia com digoxina

Os pacientes que atendem aos critérios de inclusão 1-3 e sem critérios de exclusão serão abordados em relação à participação. Se o consentimento for dado, 25OHD será determinado e aqueles abaixo de 50 nmol/L serão randomizados. Os participantes serão estratificados por idade em duas categorias (acima de 30 dias ou abaixo/igual a 30 dias). A randomização/ocultação de alocação será realizada usando um sistema de randomização baseado na web.

Intervenções: Todos os participantes também podem receber dosagem padrão de vitamina D (p. 400 UI/dia). Sessenta e sete pacientes serão randomizados 2:1 para a intervenção (braço de carga enteral)

1. Braço de carga enteral: 10.000 UI/kg de colecalciferol (máx. 400.000 UI)
2. Braço placebo: Para fins de cegueira, este braço receberá uma solução placebo

Coleta de dados: Sangue e urina serão coletados nos dias 0 (dia de inscrição), 1, 2, 3, 7, alta hospitalar e após intervenções ou gatilhos conhecidos por influenciar o status da vitamina D (por exemplo, circulação extracorpórea, internação >30 dias). Informações sobre dados demográficos, curso hospitalar, eventos adversos e utilização de recursos de saúde serão inseridas em um formulário de relatório de caso eletrônico.

Tamanho da amostra: A randomização de 40 crianças no braço de carga fornecerá poder suficiente para estimar a proporção que atinge a meta de 25OHD com um intervalo de confiança de ±15%. Assumindo uma taxa de não adesão/abandono de 5% em cada braço, pode ser necessária a randomização de 60 pacientes (total) para atingir o poder desejado. O regime de dosagem para este estudo foi alterado de dose dupla para dose única após o recrutamento dos primeiros sete pacientes. Como resultado, o tamanho da amostra foi aumentado para 67 pacientes. Todos os pacientes (n=67) serão incluídos na análise final de intenção de tratamento. Os 60 pacientes que receberam dose única serão incluídos na análise por protocolo.

Significado: doenças críticas ocorrem em dezenas de milhares de crianças todos os anos na América do Norte e podem resultar em morte, sofrimento significativo, períodos prolongados de reabilitação e doenças crônicas. As altas taxas de deficiência de vitamina D em UTIPs e a reconhecida interação entre o status de vitamina D e a saúde de múltiplos sistemas de órgãos sugerem que a vitamina D pode representar um meio barato e seguro de melhorar os resultados e reduzir os gastos com saúde. Infelizmente, regimes de dosagem diária aprovados requerem meses para restaurar os níveis de vitamina D e não houve estudos de terapia de carga em doenças críticas pediátricas. Consequentemente, apesar da literatura significativa sugerir que a deficiência de vitamina D é um fator de risco modificável, não há evidências para informar os médicos sobre os verdadeiros benefícios ou riscos da terapia de carga. O ensaio clínico de fase II proposto determinará como fornecer cargas de colecalciferol para facilitar a rápida normalização dos níveis de vitamina D e fornecer informações iniciais sobre a toxicidade.