Tirzepatid u pacientek s obezitou nebo nadváhou, které mají vysoké riziko časného karcinomu prsu a jsou ctDNA+ (TRIM-EBC)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let

2. mít během posledních 15 let diagnózu rakoviny prsu s pozitivními uzlinami, pozitivními na hormonální receptory (ER+ > 10 %) a HER2 negativní podle pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)

   1. Pokud mají pacientky synchronní bilaterální ER+ karcinomy prsu, tkáň z obou primárních karcinomů by měla být předložena k sekvenování nové generace (NGS), aby bylo možné informovat o testování ctDNA
   2. Pacienti s multifokálními/multicentrickými karcinomy jsou způsobilí a největší ohnisko karcinomu by mělo být předloženo k hodnocení NGS. Pokud se testuje, všechna nádorová ložiska musí splňovat ER > 10 %
   3. U pacientů, kteří podstoupili neoadjuvantní léčbu a mají nesouhlasné výsledky hormonálních receptorů a/nebo HER2 mezi diagnostickou biopsií (před léčbou) a chirurgickou patologií (postneoadjuvantní léčba), bude stav hormonálních receptorů a stav HER2 ve vzorku po léčbě určit způsobilost
3. Nadváha nebo obezita definovaná jako index tělesné hmotnosti (BMI) > 27 kg/m2 a s důkazem > 10% nárůstu hmotnosti z nadirové hmotnosti kdykoli po diagnóze rakoviny prsu Poznámka. Pacienti nemusí mít bezprostředně před vstupem do studie alespoň 10% přírůstek hmotnosti. Osoby, které přibraly > 10 % tělesné hmotnosti kdykoli po diagnóze rakoviny prsu a následně zhubly, jsou stále způsobilé, pokud jejich BMI při vstupu do studie je > 27 kg/m2 a jejich hmotnost při vstupu do studie je > 5 % od jejich nejnižší hmotnost od diagnózy rakoviny prsu.
4. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Absolvoval(a) alespoň 1 rok standardní neo/adjuvantní endokrinní terapii nebo jste ji dokončili. Pokud byla předepsána adjuvantní léčba inhibitorem cyklin dependentní kinázy (CDK) 4/6, pacienti musí tuto léčbu dokončit
6. Pozitivní krevní test ctDNA stanovený testem Haystack Oncology Haystack MRD s ctDNA informovaným o nádoru
7. Pacienti musí mít tkáň z primárního nádoru fixovanou ve formalínu (FFPE) z primárního nádoru, která je k dispozici pro odeslání na Haystack Oncology k provedení sekvenování celého genomu (WGS) za účelem vytvoření přizpůsobeného panelu mutací pro monitorování plazmatické ctDNA
8. Nebyl nalezen žádný klinický důkaz metastatického karcinomu prsu v anamnéze, fyzikálním vyšetření, kompletním krevním obrazu (CBC), komplexním metabolickém panelu (CMP) a radiologickém zobrazení po nálezu pozitivní ctDNA

9. Mají adekvátní hematologickou funkci definovanou:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500/µL
   2. Počet krevních destiček ≥100 000/µL
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l

10. Mají dostatečnou funkci jater, definovanou:

    1. Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN)
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN

11. Mít adekvátní funkci ledvin, definovanou:

    A. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min

12. Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování
13. Všichni pacienti musí být schopni porozumět výzkumné povaze studie a dát písemný informovaný souhlas před vstupem do studie

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí bariatrické operace a/nebo endoskopické procedury pro snížení hmotnosti (např. intragastrický balónek, rukávová gastrostomie) po diagnóze rakoviny prsu
2. Léčba pomocí GLP1/agonisty glukagonu, GIP/GLP-1/agonisty glukagonu, agonisty GIP/GLP nebo jakékoli kombinace s terapiemi GLP-1 během posledních 3 měsíců NEBO léčba během posledních 6 měsíců, pokud léčba vedla k >10 % ztráta váhy
3. Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na GLP1/agonistu glukagonu, GIP/GLP-1/agonistu glukagonu nebo jakékoli kombinace s terapiemi GLP-1
4. Diabetes závislý na inzulínu
5. Má klinické známky diabetické retinopatie
6. Klinický důkaz nebo podezření na metastatický karcinom prsu

7. Současné nebo minulé invazivní rakoviny, jiné než rakovina prsu, nejsou povoleny s výjimkou:

   1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
   2. Dříve diagnostikovaná invazivní rakovina léčená s kurativním záměrem, bez známek recidivy onemocnění po dobu nejméně 5 let a jsou ošetřujícím lékařem považovány za nízké riziko budoucí recidivy
8. Pacientky s druhým synchronním primárním HER2 pozitivním nebo triple negativním karcinomem prsu
9. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
10. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní nebo přetrvávající hepatitidy B nebo hepatitidy C

11. Má závažné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

    1. Anamnéza cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců
    2. Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo anamnéza CHF NYHA třídy III nebo IV.
12. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od okamžiku vstupu do studie až do alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku

14. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast, jako jsou:

    1. závažné poškození plicních funkcí, jak je definováno jako spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace O2, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně
    2. onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C)
    3. anamnéza gastroparézy, zhoršené gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení a/nebo průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
15. Má v anamnéze pankreatitidu nebo současné příznaky neléčené cholelitiázy
16. Má rodinnou anamnézu syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN 2) nebo medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC)
17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit plnou účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo vést k tomu, že účast ve studii není v nejlepším zájmu pacienta , podle názoru ošetřujícího lékaře
18. dostal zkoumanou látku během 4 týdnů před studijní léčbou; vyšetřované monoklonální protilátky by měly mít 4týdenní (28 dní) nebo 5 poločas vymytí
19. Jakékoli další výzkumné nebo protinádorové léčby během účasti v této studii s výjimkou standardní adjuvantní endokrinní terapie, kyseliny zoledronové nebo denosumabu