MethoTRExATE ve studii MyelOpRoliferative Neoplasms (TREATMORE). (TREATMORE)

Kritéria pro zařazení

• Být ve věku ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
• Musí dobrovolně podepsat ICF a být ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu
• Mít patologicky potvrzenou diagnózu PV, ET, PMF, post-ET-MF nebo post-PV-MF podle diagnostických kritérií WHO
• Účastníci s MF mohou mít onemocnění s nízkým, středním 1, středním rizikem 2 nebo vysokým rizikem podle dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS). Mohou být zahrnuti účastníci s PV a ET s nízkým i vysokým rizikem onemocnění.

• Musí dostávat alespoň 12 týdnů současné terapie MPN ve stabilních dávkách a mít přetrvávající klinickou zátěž a/nebo cytologické abnormality, jak je definováno následovně:

  • Klinická zátěž je definována jako MPN-SAF TSS > 12 bodů a/nebo hmatná slezina ≥ 5 cm

  • Cytologické abnormality zahrnují pro každý stav onemocnění následující:

    • MF:

      • Perzistentní leukocytóza definovaná WBC >12 x 109/l

    • PV:

      • Přetrvávající závislost na terapeutické flebotomii (>2 flebotomie během 24 týdnů od screeningu a >1 flebotomie během 16 týdnů od screeningu, jak je definováno ve studiích PROUD-PV) pro cíl HCT <45 % a/nebo
      • Leukocytóza definovaná jako WBC >12 x 109/l a/nebo
      • Trombocytóza definovaná jako počet krevních destiček >500 x 109/l

    • ET:

      • Perzistentní leukocytóza definovaná WBC >12 x 109/l a/nebo
      • Trombocytóza definovaná jako počet krevních destiček >500 x 109/l

  • Mezi povolené souběžné terapie MPN patří: aspirin, hydroxyurea, anagrelid, ropeginterferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, látky stimulující erytropoézu, flebotomie a/nebo ruxolitinib.

    • Stabilní dávka je definována jako 12 týdnů léčby beze změny dávkování
    • Pacienti s myelofibrózou musí být na stabilní dávce ruxolitinibu

• Musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je prokázáno následujícím:

  • AST, ALT < 3x horní hranice normy (ULN) a žádná známá anamnéza cirhózy
  • Celkový bilirubin <3 mg/dl
  • Clearance kreatininu (CrCl) >40 ml/min, jak se odhaduje pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
  • Výchozí počet krevních destiček >50 x 109/l pro MF a >150 x 109/l pro ET/PV
  • Základní absolutní počet neutrofilů (ANC) >1000
  • Počet blastů v periferní krvi <10 %
• Stav výkonu ECOG ≤2
• Předpokládaná délka života nejméně šest měsíců

• Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a cyklu 1 den 1 a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po dokončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Doporučené metody antikoncepce jsou:

    • Důsledné používání schválené hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky/náplasti, kroužky), nitroděložní tělísko (IUD), antikoncepční injekce (Depo-Provera), dvoubariérové ​​metody (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou), sexuální abstinence (žádný pohlavní styk) nebo sterilizace

  • Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která prošla tubálním soudním sporem nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce a nesmějí zplodit dítě ani darovat sperma počínaje první dávkou studijní terapie do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie

Kritéria vyloučení

• V současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Předepsaný MTX pro jinou indikaci
• Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie vyžadující medikaci nebo mechanickou kontrolu během posledních 6 měsíců
• Máte jiné invazivní malignity během posledních 3 let, kromě nemelanomové rakoviny kůže a lokalizované, vyléčené rakoviny prostaty a děložního čípku

• Máte středně těžké nebo těžké kardiovaskulární onemocnění definované následujícím způsobem:

  • Máte srdeční onemocnění, včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association nebo nekontrolovanou hypertenzi
  • Máte zdokumentované závažné abnormality EKG (nereagující na lékařskou léčbu)
• Být příjemcem transplantovaného orgánu jiného než transplantace kostní dřeně
• Přítomnost aktivní závažné infekce
• Máte známou anamnézu B nebo neléčenou infekci hepatitidy C
• Mít v anamnéze plicní fibrózu, intersticiální pneumonitidu
• Mají známou anamnézu chronických perikardiálních výpotků, pleurálních výpotků nebo ascitu
• Mít známou anamnézu cirhózy nebo současné těžké konzumace alkoholu
• Máte poruchu gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které by mohlo významně změnit absorpci MTX, včetně jakékoli nevyřešené nevolnosti, zvracení nebo průjmu > CTCAE v5.0 stupeň 1
• Máte známou anamnézu tuberkulózy nebo závažné plísňové infekce
• Dostává specifické souběžné léky, které jsou kontraindikovány s MTX.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během zkušebního období
• Má jakýkoli vážný, nestabilní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by bránil (podle zkoušejícího) účastníkovi podepsat formulář informovaného souhlasu, nebo jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které vystavují účastníka nepřijatelnému riziku, pokud by byl účastnit se studie nebo zmást schopnost interpretovat data ze studie
• Je nebo má nejbližšího rodinného příslušníka (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je pracovníkem výzkumného pracoviště nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud nebude udělen potenciální souhlas IRB (předsedou nebo pověřenou osobou) umožňující výjimku z toto kritérium pro konkrétního účastníka