Anti-CD19 chimerní antigenní receptorové T buňky pro refrakterní autoimunitní onemocnění

Kritéria zahrnutí:

1. Systémový lupus erythematodes (SLE) 1.1. Refrakterní systémový lupus erythematodes (SLE) a/nebo refrakterní lupus nefritida (LN)

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 3-65 let (včetně 3 a 65 let);
2. systémový lupus erythematodes, který splňuje klasifikační kritéria 2019 American Society of Rheumatology (ACR) / European Association of Rheumatology Consortium (EULAR) (viz příloha 2);
3. Test na nukleární protilátky (ANA) je jasně pozitivní, konkrétně titr ANA 1:80 (na základě ekvivalentních výsledků imunofluorescence Hep-2 nebo enzymového imunotestu) a/nebo test při screeningové návštěvě (na základě testu ELISA, 30 IU / ml ).
4. Refrakterní systémový lupus erythematodes (SLE) a/nebo refrakterní lupus nefritida (LN):

1. Pacienti užívají alespoň 7,5 mg prednisolonu denně k udržení nízké aktivity onemocnění nebo skóre SLEDAI 2K (viz příloha 3) 8 nebo vyšší.
2. Recidiva aktivity onemocnění po selhání konvenční terapie nebo po remisi. Definice konvenční léčby: užívání kortikosteroidů (1 mg / kg / den) a cyklofosfamidu po dobu 6 měsíců; nebo kterékoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 3 měsíce: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologické látky, jako je rituximab, belimumab a teacept.

5) Skóre stavu fyzické síly (ECOG): 0-2 body; 6) Odhadovaná doba přežití 90 dnů; 1.2. Imunitní trombocytopenie u refrakterního lupusu (SLE-ITP)

1. Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), omezení pohlaví.
2. Pacienti s refrakterním systémovým lupus erythematodes (imunitní trombocytopenie): splňující kritéria klasifikace SLE 2019 ACR/EULAR, přičemž alespoň 2 po sobě jdoucí rutinní krevní testy prokázaly nižší počet krevních destiček; žádná abnormální morfologie krevních buněk v nátěru periferní krve; morfologické charakteristiky buněk kostní dřeně, které se setkávají s imunitní trombocytopenií. Refrakterní systémový lupus erythematodes (imunitní trombocytopenie) byl definován jako nejméně 1 cyklus MP šoku (1 g 3 dny) nebo vysoké dávky hormonu (1 mg/kg d ekvivalentní dávka glukokortikoidu) v kombinaci s 1 nebo více imunosupresivními látkami. Trombocytopenie s výjimkou jiných než non-SLE příčin, jako je infekce, myelosuprese, makropleika, hypersplenismus atd.

3. Klinické posouzení stavu pacienta umožnilo použití 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávky během studie a umožnilo vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

   1.3. refrakterní lupus trombotická mikroangiopatie (SLE-TMA)

1. Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), omezení pohlaví.
2. Splňuje standard SLE-TMA; splňovat jedno z následujících kritérií spojených se SLE Mikrovaskulární hemolytická anémie spojená se zvýšenou laktátdehydrogenázou a fragmentací nátěru periferní krve; a trombocytopenie, s výjimkou jiných důvodů; Renální biopsie navrhla TMA.

Refrakterní systémový lupus erythematodes byl definován jako žádná TMA odpověď s alespoň 1 cyklem MP šoku (1 g 3 dny) nebo vysokou dávkou hormonu (1 mg/kg d ekvivalentní dávky glukokortikoidu) v kombinaci s 1 nebo více imunosupresivy.

Klinický lékař vyhodnotil, že stav pacientů umožnil během studie dávku glukokortikoidu až 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávku a umožnil vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

1.4.SLE Myelitida

1. Věk: 18-60 let.
2. Diagnóza: splnit diagnostická kritéria pro SLE.
3. Myelitida: akutní nebo subakutní paraplegie, senzorická rovina, dysfunkce svěrače a abnormality šlachového nebo plantárního reflexu; včetně, aniž by byl výčet omezující, míšních lézí potvrzených MRI. A další příčiny myelitidy.
4. Závažnost: síla svalů dolních končetin 3. stupeň
5. Refrakterní / opakující se povaha:

Refrakterní: neúčinné proti vysokodávkované hormonální šokové terapii a/nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy; Recidiva: nejméně dvě recidivy za posledních 12 měsíců nebo třikrát za posledních 24 měsíců a jedna recidiva během 12 měsíců před screeningem.

1.5. SLE Plicní arteriální hypertenze (SLE-PAH)

1. Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), pohlaví neomezeno.
2. Pacienti s refrakterním onemocněním pojivové tkáně (plicní arteriální hypertenze):

1. potvrzeno jako systémový lupus erythematodes podle revizního standardu 1997 ACR nebo EULAR / ACR v roce 2019;
2. splnění diagnostických kritérií pro PAH potvrzenou pravostranným srdečním katétrem (jak je definováno směrnicemi ESC/ERS 2022 pro léčbu plicní hypertenze): 1) střední tlak v plicnici (mPAP) 20 mmHg v klidu; 2) plicní vaskulární tlak v zaklínění (PAWP) 15 mmHg a plicní vaskulární rezistence (PVR) > 2 WU v klidu;
3. PAH nedosáhla stratifikace rizika u pacientů ve skupině s nízkým rizikem. Pacienti s nízkým rizikem musí splňovat: 1) I-II stupně srdeční funkce WHO; 2) 6 min chůze (6 MWD)> 440 m; 3) BNP <50 ng/l nebo NT-proBNP <300 ng/l; 4) tlak v pravé síni (RAP) <8 mmHg a srdeční index (CI) 2,5 l · min 1 · m2.
4. Subjekty dostávaly standardní dávku léčby před první dávkou studovaného léku, včetně glukokortikoidů (prednison 0-30 mg/den nebo jiný ekvivalent) po dobu alespoň 4 týdnů; antimalarika, jednočinné imunosupresory (povoleno aplikovat imunosupresiva omezená na: ester mykofenolu nebo kyselinu mykofenolovou 1,5 g / den, azathioprin nebo 6-merkaptopurin 2 mg / kg / den, methotrexát 15 mg / týden, leflunomid 20 mg / den) po dobu nejméně 20 mg / den a není zvýšena nebo nahrazena do 24 týdnů po medikaci. Méně než tři (včetně analogů prostaglandinu, endotelinového receptoru, antagonistů, inhibitorů PDE-5, agonistů guanylátcyklázy) a byly stabilní po dobu nejméně 4 týdnů a nezvyšují se ani se nemění během 24 týdnů po léčbě.
5. Posouzení stavu pacienta klinickým lékařem umožnilo použití glukokortikoidů ne na 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávky během studie a umožnilo vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

1.6. SLE-Protein loss enteropathy (SLE-PLE)

1. Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let).
2. Žáruvzdorný SLE-PLE:

1. potvrzeno jako systémový lupus erythematodes podle revizního standardu 1997 ACR nebo EULAR / ACR v roce 2019;
2. Splňujte standard SLE-PLE: splňujte jeden z následujících standardů. Klinické příznaky a laboratorní nálezy spojené s PLE, včetně hypoalbuminémie (ztráta bílkovin v moči, závažné onemocnění jater nebo malnutrice, která není zcela vysvětlena jinými patologickými mechanismy) Refrakterní systémový lupus erythematodes byl definován jako žádná odpověď PLE po alespoň 1 cyklu MP šoku (1g 3 dny) nebo vysokodávkovaný hormon (1mg/kg d ekvivalentní dávka glukokortikoidů) v kombinaci s 1 nebo více imunosupresiva.

Klinický lékař vyhodnotil, že stav pacientů umožnil během studie dávku glukokortikoidu až 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávku a umožnil vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

(3) Krevní těhotenské testy byly negativní u žen v reprodukčním věku během 7 dnů před zahájením studie; každý fertilní muž a žena musí souhlasit s účinnou antikoncepcí po celou dobu studie a po dobu alespoň 2 let. Podle vědců znamená pacient s plodností biologickou schopnost mít živé dítě a normální sexuální život. Pacientky bez plodnosti (tj. splňují alespoň jedno následující kritérium: hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie nebo lékařské potvrzení ovariálního selhání nebo postmenopauza (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců menopauzy při absenci patologických nebo fyziologických příčin).

2. Sjogrenův syndrom (SS) 2.1.SS-ITP

1. Věk při screeningu byl 18 ~ 65 let (včetně 18 a 65 let);
2. Klasifikace klasifikace primárního Sjogrensova syndromu dle Mezinárodní klasifikace 2002 nebo ACR / EULAR v roce 2016, diagnóza primárního Sjogrensova syndromu minimálně 6 měsíců;
3. Pozitivní antinukleární protilátka (titr 1:80) při screeningu a/nebo anti-SSA protilátka a/nebo anti-SSB protilátka;
4. Aktivní relaps/refrakterní SS by měla splňovat alespoň jeden z následujících scénářů:
5. Relaps / refrakterní imunitní trombocytopenie: refrakterní na terapii první linie, léky indukující krevní destičky v terapii druhé linie a / nebo terapii rituximabem / hormonální závislost nebo intolerance, trombocyty <30109 / L a PGA> 1.

2.2.SS myelitida

1. Věk: 18-60 let.
2. Diagnóza: Splňte diagnostická kritéria pro Sjogrensův syndrom (SS) (jako jsou kritéria American College of Rheumatology (ACR)).

3. Diagnóza NMOSD vyžaduje neurologické vyšetření a potvrzení zobrazením MRI, splňující diagnostická kritéria NMOSD takto:

   Diagnostická kritéria NMOSD pro pozitivitu AQP 4-IgG; Alespoň 1 základní klinický znak; AQP 4-IgG pomocí nejlepšího dostupného testu.

4. Závažnost: síla svalů dolních končetin 3. stupeň
5. Nezlomnost a opakování:

Refrakterní: neúčinné proti vysokodávkované hormonální šokové terapii a/nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy; Recidiva: nejméně dvě recidivy za posledních 12 měsíců nebo tři za posledních 24 měsíců a jedna za 12 měsíců před screeningem.

2.3. SS-PAH

1）Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), pohlaví je neomezené. 2) Pacienti s refrakterním onemocněním pojivové tkáně (plicní arteriální hypertenze):

1. splňovat kritéria klasifikace AECG z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR / EULAR z roku 2016 a diagnostikována jako primární Sjogrensův syndrom;
2. splnění diagnostických kritérií pro PAH potvrzenou pravostranným srdečním katetrem (jak je definováno směrnicí ESC/ERS pro léčbu plicní hypertenze z roku 2022): 1) střední tlak v plicnici (mPAP) 20 mmHg v klidu; 2) plicní vaskulární tlak v zaklínění (PAWP) 15 mmHg; a plicní vaskulární rezistence (PVR) > 2 WU v klidu;
3. PAH nedosáhla stratifikace rizika u pacientů ve skupině s nízkým rizikem. Pacienti s nízkým rizikem musí splňovat: 1) I-II stupně srdeční funkce WHO; 2) 6 min chůze (6 MWD)> 440 m; 3) BNP <50 ng/l nebo NT-proBNP <300 ng/l; 4) tlak v pravé síni (RAP) <8 mmHg a srdeční index (CI) 2,5 l · min 1 · m2.
4. Subjekty dostávaly standardní dávku léčby před první dávkou studovaného léku, včetně glukokortikoidů (prednison 0-30 mg/den nebo jiný ekvivalent) po dobu alespoň 4 týdnů; antimalarika, jednočinné imunosupresory (povoleno aplikovat imunosupresiva omezená na: ester mykofenolu nebo kyselinu mykofenolovou 1,5 g / den, azathioprin nebo 6-merkaptopurin 2 mg / kg / den, methotrexát 15 mg / týden, leflunomid 20 mg / den) po dobu nejméně 20 mg / den a nebude zvýšena nebo nahrazena do 24 týdnů poté léky. Méně než tři (včetně analogů prostaglandinu, endotelinového receptoru, antagonistů, inhibitorů PDE-5, agonistů guanylátcyklázy) a byly stabilní po dobu nejméně 4 týdnů a nezvyšují se ani se nemění během 24 týdnů po léčbě.
5. Posouzení stavu pacienta klinickým lékařem umožnilo použití glukokortikoidů ne na 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávky během studie a umožnilo vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

3. Systémová skleróza (SSc) 3.1.SSc-ILD A skleróza kůže

1. diagnóza SSc byla potvrzena podle klasifikačních kritérií 2013 ACR / EULAR
2. Průběh onemocnění po dobu 6 let od prvního projevu non-Raynaudova fenoménu
3. Věk je 18 let, 70 let, pohlaví není u pacientů s ILD omezeno (1) ILD potvrzené HRCT hrudníku, rozsah 20 %, stín zabroušeného skla nebo mřížkový stín (2) Funkce plic: FVC % 60 % a DLCO 40% (3) MMF nebo CTX po dobu delší než 3 měsíce (zhoršení dušnosti nebo 5% snížení FVC% nebo 10% snížení DLCO% nebo zhoršení HRCT hrudníku, s výjimkou infekce a dalších faktorů)
4. Skleróza kůže:

(1) Pacienti s dcSSc (2) mRSS 12 bodů nebo nové oblasti postižení kůže nebo progrese kůže (mRSS 3 body) byly zaznamenány v posledních 6 měsících (3) Předchozí aplikace hormonů / imunosupresiv / inhibitorů JAK / biologických látek byla špatná účinnost 3.2.SSc-PAH

1)Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), pohlaví je neomezené. 2) Pacienti s refrakterním onemocněním pojivové tkáně (plicní arteriální hypertenze):

1. Splňte v roce 2013 klasifikační kritéria 1980 ACR nebo ACR / EULAR a určete diagnózu systémové sklerózy.
2. splnění diagnostických kritérií pro PAH potvrzenou pravostranným srdečním katetrem (jak je definováno směrnicí ESC/ERS pro léčbu plicní hypertenze z roku 2022): 1) střední tlak v plicnici (mPAP) 20 mmHg v klidu; 2) plicní vaskulární tlak v zaklínění (PAWP) 15 mmHg; 3) a plicní vaskulární rezistence (PVR) > 2 WU v klidu;
3. PAH nedosáhla stratifikace rizika u pacientů ve skupině s nízkým rizikem. Pacienti s nízkým rizikem musí splňovat: 1) I-II stupně srdeční funkce WHO; 2) 6 min chůze (6 MWD)> 440 m; 3) BNP <50 ng/l nebo NT-proBNP <300 ng/l; 4) tlak v pravé síni (RAP) <8 mmHg a srdeční index (CI) 2,5 l · min 1 · m2.
4. Subjekty dostávaly standardní dávku stabilní léčby před první dávkou studovaného léku, včetně glukokortikoidů (prednison 0-30 mg/den nebo ekvivalent) po dobu alespoň 4 týdnů; antimalarika, jednočinná imunosupresiva (s omezením na moxachenolát nebo kyselinu mykofenolovou 1,5 g/den, azathioprin nebo 6-merkaptopurin 2 mg/kg/den, methotrexát 15mg/týden, leflunomid 20mg/den) po dobu nejméně 12 týdnů a nenahrazují se do 24 týdnů po léčbě. Méně než tři (včetně analogů prostaglandinu, endotelinového receptoru, antagonistů, inhibitorů PDE-5, agonistů guanylátcyklázy) a byly stabilní po dobu nejméně 4 týdnů a nezvyšují se ani se nemění během 24 týdnů po léčbě.
5. Posouzení stavu pacienta klinickým lékařem umožnilo použití glukokortikoidů ne na 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávky během studie a umožnilo vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

4. Antifosfolipidový syndrom (APS)

1. Vybraní pacienti nebo jejich zákonní zástupci dobrovolně podepíší informovaný souhlas.
2. Věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), pohlaví neomezeno.
3. Pacienti s refrakterní APS (imunitní trombocytopenie, mikroangiopatická APS): APS s mikroangiopatií a/nebo imunitní trombocytopenií (APS-ITP).

Pacienti s refrakterním mikroangiopatickým APS: podle klasifikačních kritérií 2023 ACR / EULAR pro nefropatii APS, léze myokardu, alveolární krvácení, krvácení do nadledvin nebo mikrotrombózu nebo splňují kritéria klasifikace CAPS z roku 2003. Refrakterní APS byl definován jako šok po podání kortikosteroidů nebo vysokých dávek hormonu v kombinaci s alespoň jedním imunosupresivním činidlem (včetně CTX, takrolimu, MMF a cyklosporinu), který navodil remisi po dobu 3 měsíců s pokračující progresí nebo bez vymizení mikroangiopatie.

Pacienti s refrakterní APS-ITP: alespoň 2 po sobě jdoucí rutinní krevní testy ukázaly počet krevních destiček nižší než 50109/l; mikroskopická morfologie krvinek v nátěru periferní krve; morfologické charakteristiky buněk kostní dřeně byly imunitní trombocytopenie. Refrakterní APS-ITP (imunitní trombocytopenie) byla definována jako podání alespoň 1 cyklu MP šoku (1g 3 dny) nebo vysoké dávky hormonu (1mg/kg d ekvivalentní dávka glukokortikoidu) v kombinaci s 1 nebo více imunosupresivními látkami nedosáhly alespoň částečná odezva. Kromě trombocytopenie jiných non-APS příčin, jako je infekce, suprese kostní dřeně, makropleismus a hypersplenismus.

Klinický lékař vyhodnotil, že stav pacientů umožnil během studie dávku glukokortikoidu až 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávku a umožnil vysazení všech imunosupresivních látek (kromě hydroxychlorochinu).

5. Idiopatická zánětlivá myopatie (IIM)

1. Věkové rozmezí: 1870 let (včetně 18 a 70 let), pohlaví bez omezení, váha 40 kg při screeningu.
2. Klasifikační kritéria: Pacienti s IIM: musí splňovat „pozitivní“ nebo „velmi pravděpodobnou“ diagnózu (Lundberg et al 2017) podle klasifikačních kritérií EULAR / ACR pro dospělé idiopatické zánětlivé myopatie (IIM) nebo podle klasifikačních kritérií 2010 Connors et al.
3. Definice refrakterní IIM: alespoň jedno imunosupresivní činidlo (např. azathioprin, methotrexát, mykofenolát, cyklosporin, takrolimus, cyklohamid, leflunomid atd.), které dostávalo stabilní dávky po dobu více než 2 měsíců, když byly kortikosteroidy sníženy na 10 mg denního prednisonu ekvivalentní dávka nebo vyšší, došlo alespoň k jednomu z následujících zhoršení: (i) progrese ILD, symptomy dušnosti se zhoršily po aktivitě, nebo zvýšené skóre ILD pro plicní HRCT, nebo plicní funkce FVC % předpokládané snížení větší než 5 %, nebo snížení DLco % o > 10 %; A (ii) zhoršení myositidy, MMT-8 snížena> 5 bodů / 150 bodů, nebo zvýšená kreatinkináza> 100 U/L.
4. Definice rekurentní IIM: Znovuobjevení aktivní IIM po 6 měsících trvalé remise onemocnění způsobuje nové postižení orgánu nebo zhoršení původního postiženého orgánu nebo potřebu zvýšeného podávání glukokortikoidů a imunosupresiv.
5. Lékař hodnotící stav pacientů povolil použití dávek glukokortikoidů nepřesahujících 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentní dávky během období studie a povolil vysazení všech imunosupresiv.

6. Vaskulitida spojená s anti-neutrofilními cytoplasickými protilátkami (AAV: GP A/MPA)

1. Závažní pacienti s diagnózou GPA nebo MPA podle kritérií 2022 ACR / EULAR, léčení cyklofosfamidem nebo hormonem s rituximabem (BVAS skóre 0) nebo relabující udržovací terapií rituximabem nebo cyklofosfamidem. (Recidiva je definována jako výskyt alespoň jednoho primární položka nebo 3 sekundární položky nebo abnormalita 1 nebo 2 sekundárních položek ve dvou po sobě jdoucích sledováních);

2. Pacient je v současnosti nebo v průběhu onemocnění pozitivní na ANCA (anti-MPO nebo PR3 protilátka).

   Kritéria vyloučení: Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti v této studii:

1. intrakraniální hypertenze nebo porucha mozkového vědomí: Nitrolební tlak se udržuje nad 15 mmHg; Syndrom organické encefalopatie, cerebrovaskulární příhoda, encefalitida nebo vaskulitida centrálního nervového systému, poruchy zraku a další mozkové léze, které vyžadují intervenci.

2. Symptomatické srdeční selhání nebo těžká arytmie: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % během 12 měsíců před screeningem; Abnormální elektrokardiogram (EKG): levé raménko, blokáda dvojitého raménka nebo jiný klinicky významný abnormální elektrokardiogram; Syndrom vrozeného dlouhého QT intervalu (QT) nebo Fridericia korekční vzorec (QTcF) 470 ms; městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association); 3. Těžké respirační selhání nebo jiné respirační symptomy, které je obtížné kontrolovat: 4. Spolu s jinými typy maligních nádorů; 5. Difuzní endovaskulární koagulace; 6. Sepse nebo jiné infekce, které je obtížné kontrolovat: nekontrolované aktivní systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtů) nebo jiná klinicky významná aktivní onemocnění; 7. Nekontrolovaný diabetes: glykémie nalačno (FBG)≥8,0 mmol/l, glykémie 2 hodiny po jídle (PBG) 15 mmol/l, glykovaný hemoglobin (HbA 1 c) po alespoň 3 měsících diety, cvičení nebo související léčby; v kombinaci s diabetickou ketoacidózou nebo jinými nekontrolovatelnými diabetickými komplikacemi; 8. Transplantace přijatých orgánů (kromě transplantace kostní dřeně); 9. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m^2； 10. Pacienti, kteří nemohou pokračovat v léčbě imunosupresivy po dobu 7 dnů nebo onemocnění opakují, a zkoušející hodnotí riziko závažných nežádoucích reakcí.