Imunochemoterapie, chirurgický zákrok nebo chemoradiace a durvalumab pro fázi IIIA/B NSCLC (InDuRanS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je schopen poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakýkoli místní povolení (evropská unie [EU] směrnice o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/právního zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně hodnocení screeningu.

2. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie 3. Věk ≥ 18 let a <75 let. 4. Všechno pohlaví a pohlaví. 5. Pacienti s plodným potenciálem a pacientky s partnery s partnery potenciálu porodu musí souhlasit s tím, že v průběhu této studie a přinejmenším používají vysoce účinnou formu antikoncepce podle klinických studií (CTFG) a přinejmenším a přinejmenším 90 dní po poslední dávce durvalumabu nebo 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie, podle toho, co nastane.

6. Důkaz po menopauzálním stavu nebo negativním testu těhotenství v séru u žen před menopauzálními pacienty. Ženy budou považovány za post-menopauzální, pokud byly amenorhoeic po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

7. Histologicky a / nebo cytologicky prokázaná NSCLC (EGFRM-, ALK-). 8.

Vybraní pacienti s NSCLC Stage IIIA/B:

1. IIIA: Jedna nebo více hladin lymfatických uzlin zapojených do EBUS/Mediastinoskopie T1/T2 N2.

2. IIIB: Jedna nebo více hladin lymfatických uzlin zapojených do EBUS/Mediastinoskopie T3/T4 N2. 9. Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) Performance 0 nebo 1. 10. Vzhledem k technické/onkologické úplné resekovatelnosti (R0) v době začlenění. 11. Dostatečné funkční rezervy pro plánované chirurgické zákroky 12. Plnění odpovídajících kritérií pro funkční a lékařskou resekovatelnost, jak je popsáno v Evropské respirační společnosti (ERS)/ Evropská společnost hrudních chirurgů (EST) (Brunelli et al. 2009) a přijatelný obecný klinický stav) pro léčbu multimodality (interdisciplinární komise).

   13. Průměrná délka života> 12 týdnů. 14. Tělesná hmotnost> 30 kg. 15.

   Přiměřená normální funkce orgánové a kostní dřeně, jak je definována níže:

A. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. b. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l. C. Počet destiček ≥ 100 × 109/l. d. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálního (ULN). (To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (přetrvávající nebo opakující se hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugována v nepřítomnosti hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci s jejich lékařem.

E. Alanine aminotransferáza (ALT/SGPT) a aspartát aminotransferáza (AST/Sgot) ≤ 2,5 × institucionální Uln.

F. Naměřená clearance kreatininu (CL) ≥ 60 ml/min nebo vypočtená kreatinin Cl ≥ 60 ml/min pomocí vzoru Cockcroft-Gault (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.

16. Stabilní srdeční funkce (bez infarktu myokardu (MI) Během 6 měsíců, žádné srdeční selhání NYHA III-IV).

Pacienti by měli být randomizováni pouze tehdy, pokud jsou všechna následující kritéria pro zařazení splněna v době randomizace:

1. Vzhledem k technické/onkologické úplné resekovatelnosti (R0) v době randomizace.
2. Dostatečné funkční rezervy pro plánovanou chirurgii
3. Adekvátní normální funkce orgánové a kostní dřeně, jak je definováno dříve

Kritéria pro vyloučení:

1. Neresekovatelné onemocnění. 2. Smíšená histologie s oblastmi karcinomu malých buněk (neuroendokrinní markery). 3. ALK+/ EGFRM. 4. klinicky symptomatický syndrom Vena Cava Superior. 5. Difuzní mediastinální zapojení. 6. Pacienti s nádory N3 (IASLC/UICC 8). 7. Invaze hrudní aorty (T4 - Aorta) nebo srdce (s výjimkou levého síně - T4 - srdce) nebo jícnu (T4 - jícnu) nebo invaze páteře (T4 - páteř) Poznám oprávněný. 8. Pancoast-syndrom v nádorech nadřazeného sulku (T3-4 NX). 9. Metastatické onemocnění (M1). 10. Prodloužení endoboulchiálního nádoru na kontralaterální hlavní kmen bronchus. 11. Funkce plic nebo srdce neumožňující zamýšlený chirurgický zákrok v době začlenění.

12. Předchozí léčby včetně předchozího mediastinálního ozáření. 13. Nedostatečné dodržování pacientů (např. Symptomatická psychiatrická porucha) nebo chybějící písemný informovaný souhlas nebo definitivní odmítnutí pro účast.

14. Předchozí randomizace léčby v předchozí klinické studii DurValumab bez ohledu na přiřazení léčebných ramen.

15.

Pacienti, kteří dostali předchozí anti-PD-1, Anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4:

1. Nesmí mít toxicitu, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
2. Všichni AE při přijímání předchozí imunoterapie musí před screeningem pro tuto studii zcela vyřešit nebo vyřešit na základě.

3. Nesmí zažít ≥ ≥ stupeň 3 imunitní AE nebo imunitní neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně při příchodu předchozí imunoterapie.

   Poznámka: Pacienti s endokrinní AE ≤ stupeň 2 mohou být zapsáni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.

4. Nemusí to vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro léčbu AE, nemělo zažil recidivu AE, pokud je znovu vznešeno a v současné době nevyžaduje údržbu> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

   16. Účast na další klinické studii s vyšetřovacím produktem za posledních 12 měsíců.

   17. Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo v období sledování intervenční studie.

   18. Historie idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně indukované léčiva), organizace pneumonie (tj. Bronchiolitida obliteranů, kryptogenní organizující pneumonie atd.)

   19. Jakákoli souběžná chemoterapie (jiná než studijní terapie), vyšetřovací produkt, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Souběžné použití hormonální terapie pro podmínky související s rakovinou (např. Hormonální substituční terapie) je přijatelné.

   20. Hlavní chirurgický zákrok (jak je definován vyšetřovatelem) do 28 dnů před první dávkou durvalumabu.

   21. Historie transplantace alogenních orgánů nebo transplantace kmenových buněk. 22.

Aktivní nebo předchozí zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. Kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy], systémového lupus erythematosus, syndrom sarkoidózy nebo syndrom Wegeneru [Granulomatóza, onemocněním, onemocněním. revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následuje výjimky z tohoto kritéria:

1. Vitiligo nebo alopecie
2. Hypotyreóza (např. Po syndromu Hashimoto) stabilní na náhradě hormonu
3. Jakýkoli chronický stav pokožky, který nevyžaduje systémovou terapii
4. Celiakie řízená samotnou stravou

5. Pacienti bez aktivního onemocnění za posledních 5 let mohou být zahrnuti, ale až po konzultaci se studiem lékaře 23. Nekontrolované interkulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického koopestivního srdečního selhání, nekontrolovaného hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, vážné chronické gastrointestinální podmínky spojené Omezte dodržování požadavků na studium, což podstatně zvyšuje riziko vzniku AE nebo ohrožuje schopnost pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas.

   24. Historie další primární malignity s výjimkou

A. Malignita léčená léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou durvalumabu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy b. Přiměřeně léčená rakovina kůže nemelanomu nebo lentigo maligna bez důkazu onemocnění c. Přiměřeně léčený karcinom in situ bez důkazu nemoci 25. Historie aktivní primární imunodeficience. 26. Historie leptomeningeální karcinomatózy. 27. Známá aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzické vyšetření a radiografické nálezy a testování TB v souladu s místní praxí), hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní HIV-1 nebo HIV-2). Pacienti s minulostí nebo rozlišenou infekcí HBV (definovaní jako přítomnost jádrové protilátky hepatitidy B [anti-HBC] a absence HBSAG) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátku hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce negativní pro HCV RNA.

28.

Současné nebo předchozí použití imunosupresivních léků do 14 dnů před první dávkou Durvalumabu. Následuje výjimky z tohoto kritéria:

1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. Intra artikulární injekce)
2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu

3. Steroidy jako premedikace pro reakce přecitlivělosti (např. CT skenování premedikace) 29. Současné nebo předchozí použití imunostimulačních látek do 14 dnů před první dávkou Durvalumabu 30. Přijetí živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou durvalumabu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu při léčbě studie a až 90 dní po poslední dávce studijní léčby.

   31. Pacienti, kteří jsou těhotní nebo kojení nebo pacienti s mužskými nebo ženami s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni použít účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu nebo 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie, podle toho, co dojde.

   32. Známá alergie nebo přecitlivělost na některou ze studijních léků nebo kterékoli ze studovaných léků.

   33. Jakákoli lékařská kontraindikace k léčbě chemoterapií dubletu na bázi platiny, jak je uvedeno v aplikaci SMPC.

   34. Rozsudek vyšetřovatele, že pacient je nevhodný pro účast na studii a pacient pravděpodobně nebude dodržovat studijní postupy, omezení a požadavky.

Pacienti by neměli být randomizováni, pokud jsou v době randomizace splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Úplná remise po indukční imunochemoterapii. 2.

Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥ 2 z předchozí imunochemoterapie s výjimkou alopecie, vitiligo a laboratorních hodnot definovaných v kritériích inkluze:

A. Pacienti se stupněm ≥ 2 neuropatie budou po konzultaci s lékařem studie hodnoceni případ od případu.

b. Pacienti s nevratnou toxicitou, která se neočekává, že budou zhoršeni léčbou durvalumabem, mohou být zahrnuti pouze po konzultaci s lékařem studie (výjimka: alopecie).

3. alergie nebo hypersenzitivita na durvalumab nebo souběžné chemoterapie nebo jakýkoli pomocný prostředek, který se objeví poprvé během předchozí imunochemoterapie.