Immunokemoterapi, kirurgi eller kemoradiation og durvalumab til fase IIIA/B NSCLC (InDuRanS)

Inkluderingskriterier:

1. Patienten er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt krævet tilladelse (Den Europæiske Union [EU] Data Privacy-direktiv i EU) opnået fra patienten/den juridiske repræsentant, inden de udfører protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

2. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i løbet af undersøgelsen 3. Alder ≥ 18 år og <75 år. 4. alt køn og køn. 5. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale såvel som mandlige patienter med partnere af fødedygtige potentiale skal være enige om altid 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab eller 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi, alt efter hvad der sker.

6. Bevis for post-menopausal status eller negativ serum graviditetstest for kvindelige pre-menopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som post-menopausal, hvis de har været amenorrhoeic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

7. Histologisk og / eller cytologisk bevist NSCLC (EGFRM-, ALK-). 8.

Udvalgte patienter med NSCLC Fase IIIA/B:

1. IIIA: Et eller flere lymfeknude niveauer involveret ved EBUS/Mediastinoscopy T1/T2 N2.

2. IIIB: Et eller flere lymfeknude niveauer involveret ved EBUS/Mediastinoskopi T3/T4 N2. 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1. 10. Givet teknisk/onkologisk komplet resektabilitet (R0) på inkluderingstidspunktet. 11. Tilstrækkelige funktionelle reserver til den planlagte operation 12. Opfyldelse af tilstrækkelige kriterier for funktionel og medicinsk resektabilitet som beskrevet i European Respiratory Society (ERS)/ European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) retningslinjer (Brunelli et al. 2009) og acceptabel generel klinisk tilstand til multimodalitetsbehandling (tværfagligt udvalg).

   13. Leve forventning på> 12 uger. 14. Kropsvægt> 30 kg. 15.

   Tilstrækkelig normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

en. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. b. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. c. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/l. d. Serum bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre grænse for normal (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil være tilladt i samråd med deres læge.

e. Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og aspartataminotransferase (AST/SGOT) ≤ 2,5 × institutionel ULN.

f. Målt kreatinin clearance (CL) ≥ 60 ml/min eller beregnet kreatinin CL ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatinin-clearance.

16. Stabil hjertefunktion (ingen myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder, ingen hjertesvigt NYHA III-IV).

Patienter bør kun randomiseres, hvis alle følgende inkluderingskriterier opfyldes på tidspunktet for randomisering:

1. Givet teknisk/onkologisk komplet resektabilitet (R0) på tidspunktet for randomisering.
2. Tilstrækkelige funktionelle reserver til den planlagte operation
3. Tilstrækkelig normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret før

Ekskluderingskriterier:

1.. Ubeskadelig sygdom. 2. blandet histologi med områder med lille cellekarcinom (neuroendokrine markører). 3. ALK+/ EGFRM sygdom. 4. Klinisk symptomatisk vena cava Superior Syndrome. 5. Diffus mediastinal involvering. 6. Patienter med N3 -tumorer (IASLC/UICC 8). 7. Invasion af thorax aorta (T4 - aorta) eller hjertet (undtagen venstre atrium - T4 - hjerte) eller spiserøret (T4 - esophagus) eller invasion af rygsøjle (T4 - rygsøjle) Bemærk: T4 med invasion af membranen er Kvalificeret. 8. Pancoast-syndrom i tumorer i den overordnede sulcus (T3-4 NX). 9. Metastatisk sygdom (M1). 10. Endobronchial tumorforlængelse til den kontralaterale hovedstammebronchus. 11. Lunge- eller hjertefunktion, der ikke tillader den tilsigtede kirurgiske procedure på tidspunktet for inkludering.

12. Forudgående behandlinger inklusive forudgående mediastinal bestråling. 13. Utilstrækkelig patienters overholdelse (f.eks. Symptomatisk psykiatrisk lidelse) eller mangler skriftligt informeret samtykke eller endelig afvisning af deltagelse.

14. Forudgående randomisering af behandlingen i en tidligere klinisk undersøgelse af durvalumab uanset behandlingsarmopgave.

15.

Patienter, der har modtaget tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

1. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af forudgående immunterapi.
2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal have fuldstændigt løst eller løst til baseline inden screening for denne undersøgelse.

3. Må ikke have oplevet en ≥ grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen karakter, mens han modtog tidligere immunterapi.

   BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤ grad 2 er tilladt at blive tilmeldt, hvis de er stabilt vedligeholdt ved passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

4. Må ikke have krævet anvendelse af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke har oplevet gentagelse af en AE, hvis det er om-udfordret, og ikke i øjeblikket kræver vedligeholdelsesdoser på> 10 mg prednison eller tilsvarende pr. Dag.

   16. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et undersøgelsesprodukt i løbet af de sidste 12 måneder.

   17. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observationsmæssig (ikke-interventions) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse.

   18. Historie om idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (inklusive medikamentinduceret), organisering af lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogen organisering af lungebetændelse osv.), Eller bevis for aktiv pneumonitis på screening af bryst -CT -scan.

   19. Enhver samtidig kemoterapi (bortset fra studiebehandling), undersøgelsesprodukt, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. Hormonudskiftningsterapi) er acceptabel.

   20. Stor kirurgisk procedure (som defineret af efterforskeren) inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab.

   21. Historie om allogen organtransplantation eller en stamcelletransplantation. 22.

Aktive eller forudgående dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. Colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarcoidosis syndrom eller tegegener syndrom [granulomatose med polyyiTis, Graves 'sygdom, grunden reumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

1. Vitiligo eller alopecia
2. Hypothyreoidisme (f.eks. Følger Hashimoto -syndrom) stabilt ved udskiftning af hormoner
3. Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
4. Cøliaki sygdom kontrolleret af diæt alene

5. Patienter uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan være inkluderet, men først efter konsultation med undersøgelseslæge 23. Ukontrolleret samlere sygdom, herunder men ikke begrænset til, løbende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabile angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/social situationer, der ville Begræns overensstemmelse med undersøgelseskravet, øger risikoen for at pådrage sig AES eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

   24. Historie om en anden primær malignitet bortset fra

en. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af durvalumab og af lav potentiel risiko for tilbagefald b. Tilstrækkelig behandlet hudkræft, der ikke er melanom, eller Lentigo Maligna uden bevis for sygdom c. Tilstrækkeligt behandlet karcinom in situ uden bevis for sygdom 25. Historie om aktiv primær immundefekt. 26. Historie om leptomeningeal carcinomatosis. 27. Kendt aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i tråd med lokal praksis), hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (positiv HIV-1 eller HIV-2). Patienter med en fortid eller opløst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBC] og fravær af HBsAg) er berettigede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA.

28.

Nuværende eller forudgående anvendelse af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

1. Intranasale, inhalerede, aktuelle steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. Intra artikulær injektion)
2. Systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller dets tilsvarende

3. Steroider som præmedikering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT -scanningspræmning) 29. Nuværende eller forudgående anvendelse af immunostimulerende midler inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab 30. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af durvalumab. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, skal ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesbehandling og op til 90 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.

   31. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktivt potentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab eller 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi, alt efter hvad der sker sidst.

   32. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne eller nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne.

   33. Enhver medicinsk kontraindikation til behandling med platinbaseret dubletkemoterapi som anført i anvendelsen af ​​SMPC'er.

   34. Dom af efterforskeren om, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og at patienten usandsynligt vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

Patienter bør ikke randomiseres, hvis nogen af ​​følgende ekskluderingskriterier er opfyldt på tidspunktet for randomisering:

1. Komplet remission efter induktionsimmunokemoterapi. 2.

Enhver uopløselig toksicitet NCI CTCAE -grad ≥ 2 fra tidligere immunokemoterapi med undtagelse af alopecia, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inkluderingskriterierne:

en. Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med undersøgelseslæge.

b. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret ved behandling med durvalumab, kan kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslæge (undtagelse: alopecia).

3. Allergi eller overfølsomhed over for durvalumab eller samtidige kemoterapi -lægemidler eller enhver excipient, der optræder for første gang under tidligere immunokemoterapi.