Kan supplerende leucin opveje misbrugsinduceret muskelatrofi? (LEU-DIMA)
Aldring er forbundet med et gradvist fald i muskelmasse, der er skadeligt for både fysisk funktion og metabolisk sundhed, hvilket øger risikoen for sygelighed og dødelighed. Tabet af protein muskelmasse med aldring er dårligt forstået, men det kan til dels relatere til inaktivitet/misbrug (dvs. under skade eller hospitalsindlæggelse). Perioder med inaktivitet/uden brug afstumpe musklernes evne til at vokse (kaldet anabolsk afstumpning), hvilket fører til tab af muskelmasse og styrke. En ophobning af disse perioder i løbet af et helt liv fremmer det ødelæggende tab af muskelproteinmasse og styrke set med aldring.
Misbrugsinduceret muskeltab er understøttet af en afstumpet muskelanabolsk reaktion på proteinernæring. Supplering af kosten med aminosyren leucin kan tilbyde en potentiel løsning til at lindre tab af muskelmasse og styrke under manglende brug. Faktisk foreslås leucin at fremme muskelproteinvækst og reducere muskelproteintab under manglende brug hos rotter, men dette er endnu ikke vist hos mennesker. Derfor vil den foreslåede undersøgelse undersøge, om leucintilskud kan opveje muskel- og styrketab under kortvarig brug.
Fireogtyve raske (ikke-overvægtige, ikke-diabetikere, ikke-rygere) mænd i alderen 18-35 år vil i første omgang gennemføre en styrkevurdering af underekstremiteterne og gennemgå en kropssammensætningsscanning tre dage senere. Den følgende morgen vil deltagerne blive tilfældigt tildelt til at indtage enten 5g leucin (n=12) eller en kaloriematchet placebo (n=12) med hvert måltid over en 7 dages periode med en enkelt-bens immobilisering. Umiddelbart efter immobilisering vil deltagerne gennemgå endnu en kropssammensætningsscanning. Derudover vil en stabil isotopinfusion blive kombineret med serielle muskelbiopsier fra låret på hvert ben for at bestemme målehastigheden af muskelproteinsyntese i fastende tilstand og i den 'tidlige' og 'sene' fase af fodring. En dag senere vil vurderingen af muskelstyrken blive gentaget.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Det er veletableret, at skeletmuskelmassen gradvist falder med sund aldring, et fænomen, der almindeligvis kaldes sarkopeni. Overarbejde fører til tab af funktionel uafhængighed og giver en øget risiko for at udvikle en komorbiditet. Nylige skøn tyder på, at 30 % af de 75-84-årige lider af sarkopeni. Da befolkningen på 85 og derover vokser hurtigt, udgør sarkopeni en betydelig socioøkonomisk byrde for sundhedsydelser. Fra et fysiologisk perspektiv er vedligeholdelsen af muskelmasse afhængig af en fin balance mellem muskelproteinsyntese (MPS) og nedbrydningshastigheder (MPB). I høj alder er MPS-responsen på ernæring svækket (kaldet 'anabolsk modstand'), hvilket efterlader muskler i en kronisk katabolisk tilstand og i sidste ende understøtter progressionen af sarkopeni.
Aldersassocieret muskelanabolsk modstand kan stamme fra en ophobning af perioder med inaktivitet/misbrug, som er stærkt forbundet med et fald i muskelmasse (atrofi) hos både unge og ældre. Faktisk er det associerede tab af muskelmasse det hurtigste ved begyndelsen af muskelmisbrug, med betydelige fald i muskelmasse, der forekommer efter blot 5 dages ubrug. Dette er af særlig betydning, da den gennemsnitlige varighed af hospitalsindlæggelse hos ældre personer på 5-6 dage. Misbrugsinduceret muskeldekonditionering tilskrives fald i MPS som reaktion på ernæring og potentielt en forhøjet MPB. Derfor kan en ophobning af disse perioder med ubrug i løbet af et helt liv føre til en acceleration i sarkopeniens bane, som almindeligvis ses med aldring. Derfor bør ernæringsstrategier til at maksimere sund muskuloskeletal aldring fokusere på at lindre muskelmetabolisk dysregulering under kortvarig ubrug.
En tilgang til at modvirke muskelforringelse under kortvarig ubrug er at øge kostens proteinforbrug. Faktisk er et tilstrækkeligt proteinindtag en nødvendighed for, at muskler forbliver i en positiv nettoproteinbalance, hvor vigtigheden af denne ernæringsintervention øges i perioder med manglende brug. Denne tilgang er dog ikke altid gennemførlig, da aktivitetsniveauet er mere begrænset i perioder uden brug, og individer er derfor mindre tilbøjelige til at indtage tilstrækkeligt ernæringsindtag. En mere gennemførlig tilgang kan være at øge den anabolske styrke af suboptimale proteindoser gennem tilskud med aminosyren leucin. Leucin er unik i sin evne til at øge proteinbalancen mere end nogen anden aminosyre gennem stimulering af MPS og undertrykkelse af MPB. Leucin giver en stærk anti-katabolisk effekt under immobilisering af bagben hos rotter, som endnu ikke er blevet undersøgt hos mennesker. Derfor er det klart, at leucin repræsenterer en levedygtig strategi til at opveje dysreguleringen af MPS og MPB og bevare muskuloskeletal sundhed under kortvarig brug hos både unge og gamle individer og derfor berettiger yderligere undersøgelse.
Deltagere:
Fireogtyve sunde (ikke-overvægtige, ikke-diabetikere, ikke-rygere) mænd i alderen 18-35 år vil blive rekrutteret til at deltage i undersøgelsen. Det nuværende studie vil være et placebokontrolleret dobbeltblindt studie med to interventionsgrupper, hvor deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til at modtage supplerende leucin (LEU; n=12) eller placebo (PLA; n=12) i løbet af 7 dages unilateral immobilisering af ben. Deltagerne vil være aktive, men atletisk utrænede (dvs. motion ≤3x/uge). Alle undersøgelsesprocedurer vil blive tydeligt forklaret, og deltagerne vil give skriftligt informeret samtykke, før de opnår baseline-foranstaltninger.
Tilmelding:
Deltagerne vil blive inviteret til University of Birminghams School of Sport, Exercise and Rehabilitation Sciences. Ved ankomsten vil en forsker, der er involveret i forsøget, forklare undersøgelsens design og interventioner til deltageren. Deltagerne vil få mulighed for at stille spørgsmål vedrørende undersøgelsen og vil få tid til at beslutte, om de vil deltage eller ej. Hvis deltageren er glad for at deltage, vil deltageren blive bedt om at underskrive en samtykkeerklæring og udfylde et sundhedsspørgeskema. Når deltageren er gået, vil deltageren blive kategoriseret tilfældigt i leucin- eller placebogruppen. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde en tre-dages kostdagbog for at vurdere det sædvanlige diætindtag.
Foreløbige vurderinger:
Efter forklaring af undersøgelsen og opnåelse af informeret samtykke vil deltagerne rapportere til laboratoriet kl. 0800-0900 efter at have fastet i 10 timer og afstået fra kraftig motion og alkohol i 24 timer tidligere. Deltagerne baseline muskelfunktion vil blive erhvervet gennem målinger af maksimal isometrisk og isokinetisk styrke af knæekstensor- og flexormusklerne ved hjælp af et isokinetisk dynamometer. Efter styrketestning vil efterforskerne give individer en tre-dages kostdagbog og aktivitetsmonitor. Tre dage efter baseline styrkemålingerne vil deltagerne igen rapportere til laboratoriet kl. 08.00-09.00 efter en 10 timers faste natten over. Deltagerne vil blive vejet på en digital vægt til nærmeste 0,1 kg i let tøj. Dobbelt røntgenabsorptiometri (DXA) og ultralydsscanninger vil blive udført for at bestemme sammensætningen af låret (fedt- og fedtfri masse).
Immobilisering:
Klokken 0800-0900 om morgenen efter foreløbige vurderinger vil deltagerne gennemgå 7 dages unilateral benimmobilisering. Et enkelt ben vil blive tilfældigt udvalgt (modbalanceret venstre/højre) og placeret i en helbensknæbøjle. Deltagerne vil ambulere ved hjælp af krykker og udføre daglige ankeløvelser for at minimere risikoen for dyb venetrombose, som angivet af en kvalificeret fysioterapeut. Deltagerne får også lov til at fjerne knæstøtten under nattens søvn. En uddannet fysioterapeut vil instruere deltageren i sikker brug af krykker (dvs. at gå på trapper). Under hvert hovedmåltid i immobiliseringsperioden vil deltagerne indtage 5 g af et pulveriseret LEU- eller PLA-tilskud med 250-300 ml vand, hvilket er inden for de sikre grænser. Diætindtaget vil blive kontrolleret gennem hele immobiliseringsperioden i henhold til individets samlede kalorieindtag (afledt af standardiserede ligninger), med en makronæringsstofsammensætning på 55 % kulhydrat, 30 % fedt og 15 % protein. Den samlede mængde af proteinindtagelse vil svare til 1,0 g/kg/dag. Deltagerens aktivitetsniveauer vil blive overvåget i løbet af 7 dages perioden gennem en håndledsbåret aktivitetsmonitor.
Eksperimentelle forsøg:
Om morgenen, der markerer afslutningen på den 7 dages immobiliseringsperiode, vil deltagerne rapportere til laboratoriet kl. 0600-0700 efter en faste natten over. Ultralyds- og DXA-vurderinger vil blive gentaget, umiddelbart efter hvorefter et kateter indsættes i en underarmsvene på begge arme til i) hyppig blodprøvetagning ved -150, -90, 0, 20, 40, 60, 80, 120, 180, 240 minutter af det eksperimentelle forsøg (-100 ml i alt) og ii) en kontinuerlig infusion af et stabilt isotop-aminosyresporstof (L-[ring] 13C6-phenylalanin). Deltagerne forbliver i liggende stilling under hele forsøget. Efter 150 minutters infusion vil der blive taget en muskelbiopsi fra quadriceps-musklen på immobiliserede og ikke-immobiliserede ben under lokalbedøvelse. Deltagerne vil derefter indtage en 20 g mælkeproteindrik. Yderligere biopsier vil blive opnået fra begge ben efter 270 minutters og 390 minutters infusion. Således vil i alt 6 invasive muskelbiopsier blive opnået under forsøget (3 fra hvert ben), med hver biopsi opnået fra et separat snit med en afstand på ~3 cm fra hinanden. Dette to-trins stabil-isotop-infusionsdesign muliggør effektiv vurdering af MPS i overgangen fra post-absorptive (0-120 min) til postprandiale forhold (120-240 min). Benstyrken vil blive revurderet en dag efter den stabile isotopinfusion kl. 08.00-09.00 efter en 10 timers faste for at undgå interferenseffekt af tidligere kontraktion på muskelproteinomsætning.
Dataanalyse:
For at beregne myofibrillær og mitokondriel proteinsyntese vil efterforskerne anvende typiske sofistikerede massespektrometriteknikker for at bestemme berigelse af isotopsporer i biopsi-isolerede muskelproteiner og plasma. Intramuskulære "anabolske signaler" (i mTORC1-vejen) og "katabolske" signaler vil blive bestemt via western blot og q-rtPCR-analyse. Højopløsningsrespirometri vil også blive brugt til at vurdere mitokondriefunktionen af biopsi-isoleret skeletmuskelvæv i både kontrol- og immobiliserede lemmer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
West Midlands
-
Edgbaston, West Midlands, Det Forenede Kongerige, B15 2TT
- University of Birmingham, School of Sport, Exercise and Rehabilitation Sciences
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder: 18-35 år
- Køn: mand
- BMI: 18-25 kg/m2
- Diagnose og generel sundhed: Godt generelt helbred defineret som (i) ingen kendt kardiovaskulær eller metabolisk sygdom, ii) ikke-rygere, iii) vant til normale niveauer af fysisk aktivitet
- Overholdelse: forstår og er villig, i stand til og sandsynligt at overholde alle undersøgelsesprocedurer og restriktioner.
- Samtykke: demonstrerer forståelse for undersøgelsen og villighed til at deltage som bevist ved frivilligt skriftligt informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Sundhedsproblemer såsom: i) hjertesygdom, ii) leddegigt, iii) diabetes, iv) dårlig lungefunktion, v) ukontrolleret hypertension, vi) laktoseintolerance eller viI) enhver sundhedstilstand, der kan sætte deltageren i fare for denne undersøgelse .
- Familiehistorie med trombose
- Inddragelse i regelmæssig struktureret træning (modstand eller udholdenhed) træning på tidspunktet for undersøgelsen.
- Regelmæssig indtagelse af smertestillende eller antiinflammatoriske lægemidler, enten receptpligtig eller ikke-receptpligtig
- Indtagelse af medicin, der vides at påvirke proteinmetabolismen (f. b-blokkere, kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller receptpligtig medicin mod acne). Yderligere medicin og/eller tilskudshjælpemidler (f.eks. valleprotein) vil blive anset for upassende baseret på PI's skøn.
- Dagligt proteinindtag; individer med proteinindtag, der svarer til <0,8 eller >1,2 g/kg/dag, vil blive udelukket fra den foreslåede undersøgelse, da en drastisk ændring af individers daglige proteinindtag over en 7-dages periode forventes at påvirke muskelproteinmetabolismen væsentligt uafhængigt af tilskuds- og/eller immobiliseringsprotokol.
- Infunderet med en stabil isotop inden for 3 år før studiedeltagelse
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BASIC_SCIENCE
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: DOBBELT
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Immobiliseret ben og leucin
Deltagere, der indtager leucintilskud med mål opnået fra det unilateralt immobiliserede ben.
|
Deltagerne vil indtage 15 g leucintilskud/dag i løbet af immobiliseringsperioden.
Leucintilskud vil blive administreret i pulverform (Infinit Nutrition, Canada), og deltagerne skal indtage 5g leucin blandet med 250-300 ml vand under hvert måltid.
Leucin er et kosttilskud ifølge US FDA.
Denne tilskudsprotokol er blevet demonstreret hos mennesker (Murphy et al., 2016, AJCN) uden rapporterede bivirkninger.
Mængden af leucintilskud falder godt inden for de sikre grænser skitseret af Rasmussen et al. (2016).
Infinit Nutrition Leucine er i overensstemmelse med kravene til forbudte stoffer, som er fortaleret af World Anti-Doping Agency.
Infinit Nutrition Leucin er ikke et lægemiddel.
Andre navne:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Ikke-immobiliseret ben og leucin
Deltagere, der indtager leucintilskud med mål opnået fra det ikke-immobiliserede ben.
|
Deltagerne vil indtage 15 g leucintilskud/dag i løbet af immobiliseringsperioden.
Leucintilskud vil blive administreret i pulverform (Infinit Nutrition, Canada), og deltagerne skal indtage 5g leucin blandet med 250-300 ml vand under hvert måltid.
Leucin er et kosttilskud ifølge US FDA.
Denne tilskudsprotokol er blevet demonstreret hos mennesker (Murphy et al., 2016, AJCN) uden rapporterede bivirkninger.
Mængden af leucintilskud falder godt inden for de sikre grænser skitseret af Rasmussen et al. (2016).
Infinit Nutrition Leucine er i overensstemmelse med kravene til forbudte stoffer, som er fortaleret af World Anti-Doping Agency.
Infinit Nutrition Leucin er ikke et lægemiddel.
Andre navne:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Immobiliseret ben og placebo
Deltagere, der indtager placebotilskud med foranstaltninger opnået fra det unilateralt immobiliserede ben.
|
Deltagerne vil indtage 15 g placebotilskud/dag i løbet af immobiliseringsperioden. Placebotilskud vil blive indgivet i pulverform, og deltagerne skal indtage 5 g placebotilskud blandet med 250-300 ml vand under hvert måltid (3x/dag). Placebotilskud vil indeholde 5 g ikke-essentielle aminosyrer (Infinit Nutrition, Canada) og vil være kalorisk matchet til leucintilskuddet. Denne tilskudsprotokol er tidligere blevet demonstreret hos mennesker uden rapporterede bivirkninger (Murphy et al., 2016, AJCN).
Andre navne:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Ikke-immobiliseret ben og placebo
Deltagere, der indtager placebotilskud med mål opnået fra det ikke-immobiliserede ben.
|
Deltagerne vil indtage 15 g placebotilskud/dag i løbet af immobiliseringsperioden. Placebotilskud vil blive indgivet i pulverform, og deltagerne skal indtage 5 g placebotilskud blandet med 250-300 ml vand under hvert måltid (3x/dag). Placebotilskud vil indeholde 5 g ikke-essentielle aminosyrer (Infinit Nutrition, Canada) og vil være kalorisk matchet til leucintilskuddet. Denne tilskudsprotokol er tidligere blevet demonstreret hos mennesker uden rapporterede bivirkninger (Murphy et al., 2016, AJCN).
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringen i den magre masse af benmusklerne efter den 7 dage lange immobiliseringsperiode.
Tidsramme: Ved baseline og derefter 7 dage efter start af immobilisering
|
Ændringen i den magre masse af benmusklerne efter den 7 dage lange immobiliseringsperiode.
|
Ved baseline og derefter 7 dage efter start af immobilisering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hastigheden af post-absorptiv og post-prandial myofibrillær proteinsynteserespons på 20 g mælkeprotein efter en 7 dages periode uden brug.
Tidsramme: Efter 7 dages enkeltbens immobilisering i både det immobiliserede og ikke-immobiliserede ben
|
Hastigheden af post-absorptiv og post-prandial myofibrillær proteinsynteserespons på 20 g mælkeprotein efter en 7 dages periode uden brug.
|
Efter 7 dages enkeltbens immobilisering i både det immobiliserede og ikke-immobiliserede ben
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Leigh Breen, PhD, University of Birmingham
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (FAKTISKE)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- RG_16-206
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .