Opdagelse af nye mål for reduktion af risiko for kolorektal- og endometriecancer

Kolorektal cancer (CRC) og endometriecancer (EC) har en meget arvelig komponent. Cirka 25 % af CRC- eller EC-patienter har en anden første- eller andengradsslægtning, som også er ramt af CRC eller EC, og der er mindst 32 kendte gener for høj penetrering af CRC/EC-kimlinjeprædisposition. Det overordnede mål med denne protokol er at (a) opdage nye mekanismer i intestinal carcinogenese og gener, der inducerer genetisk disposition, (b) identificere nye gener og proteiner, der er modtagelige for målrettet terapi og præcisionsforebyggende lægemiddelintervention og udvikling af biomarkører i arvelige kræftsyndromer.

For at nå disse mål planlægger vi at forfølge følgende mål:

1. Undersøg den genomiske og epigenetiske profil af polypper og karcinomer, der opstår i den øvre mave-tarmkanal, nedre mave-tarmkanal, normal slimhinde fra begge steder, andre GI-organer, endometrium og kimlinje-DNA hos patienter diagnosticeret med arvelige kræftsyndromer og en sporadisk CRC/EC-kohorte som en komparator og kontrol.
2. At bestemme forskellene i genekspression og proteinprofiler mellem polypper og karcinomer, der opstår i den øvre mave-tarmkanal, nedre mave-tarmkanal, normal slimhinde fra begge steder, andre GI-organer, endometrium og perifere blodmonocytter (PBM'er) hos patienter med arvelige kræftsyndromer og en sporadisk CRC/EC-kohorte som komparator og kontrol.
3. At identificere molekylære veje, der fortrinsvis er dereguleret i polypper og karcinomer hos patienter diagnosticeret med arvelige kræftsyndromer og en sporadisk CRC/EC-kohorte som en komparator og kontrol, der er modtagelige for terapeutisk intervention.
4. At vurdere forskellige blodserummarkører (f.eks. perifere blodlymfocytter (PBM'er), cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) og andre og korrelere disse fund med vævsmarkører fra patienter diagnosticeret med arvelige kræftsyndromer og en sporadisk CRC/EC-kohorte som en komparator og kontrol .
5. For at bestemme forskelle i mikroRNA (miRNA) og lange ikke-kodende RNA (lncRNA) profiler mellem polypper og karcinomer, der opstår i den øvre mave-tarmkanal og nedre mave-tarmkanal, normal slimhinde fra begge steder, andre GI-organer, endometrium og PBM'er hos patienter med Arvelige kræftsyndromer og en sporadisk kohorte CRC/EC som komparator og kontrol.
6. At studere molekylære ændringer, epigenetiske ændringer, kopiantal ændringer, genekspression og miRNA-profiler og at etablere patologiske korrelater af stamceller og andre cellulære populationer af tarmkrypterne i karcinomer, adenomatøse og normale intestinale epitelbiopsier, endometriepolypper og normalt endometrium biopsier, gennem forskellige molekylære teknikker.
7. At validere den funktionelle aktivitet af de veje, der er identificeret i de menneskelige prøver ved hjælp af dyremodelsystemer og grundlæggende molekylærbiologiske eksperimenter.
8. At udvikle organoider fra adenokarcinomer, polypper og normale tarmslimhinder hos patienter med arvelige kræftsyndromer og en sporadisk kohorte som sammenligning og kontrol. Disse organoider vil blive afledt fra vævsbiopsier af forskellige dele af tarmkanalen, andre GI-organer og endometrium for at udføre vurdering af lægemiddelfølsomhed og molekylærbiologiske eksperimenter for at forstå tarmens biologi og carcinogenese.
9. At teste aktiviteten af ​​lægemiddelmidler ved hjælp af patientafledte xenotransplantater i immundefekte mus. Vævet, der bruges til xenotransplantaterne, kommer fra patienter diagnosticeret med CRC'er, EC'er, andre GI-organer eller polypper.

For at nå disse mål vil vi opnå normal slimhinde, polypvæv og carcinom (tumorvæv), der opstår i den øvre mave-tarmkanal (hovedsageligt duodenum, men også andre potentielle steder såsom spiserøret, GE-junction, mave og tyndtarm). nedre mave-tarmkanal (hovedsageligt kolorektum), parrede normale slimhinderprøver, endometrievæv og blod og/eller spyt som en kilde til genomisk DNA, RNA og protein.

Bioprøverne vil blive indsamlet i forbindelse med standardbehandling (SOC) endoskopiske procedurer og/eller fra patologiske prøver opnået under gastrointestinale (GI) endoskopiprocedurer og kirurgi udført på Weill Cornell eller New York Presbyterian Hospital, inklusive diagnostisk testning , klinik- og/eller behandlingsbesøg og/eller fra resterende blod eller væv, der allerede er indsamlet af andre protokoller eller arkiveret af Center for Advanced Digestive Care (CADC) biobank (IRB-protokol: 0908010582). Disse vævsprøver og blodprøver blev indsamlet i forbindelse med rutinepleje og procedurer udført på Weill-Cornell og NYPH. Bioprøver vil også blive indsamlet i forbindelse med SOC transvaginal ultralyd, hysteroskopi og endometriumbiopsi udført på Weill Cornell eller New York Presbyterian Hospital, herunder diagnostisk testning, klinik og/eller behandlingsbesøg.

Blodprøver vil blive indsamlet på det tidspunkt, hvor blodet tages til klinisk behandling. Vi vil registrere, indsamle, behandle og opbevare frosset blod, frosset normalt og sygt væv og FFPE (formalinfikseret paraffinindlejret) prøver.

Dette vil være et uvurderligt annoteret arveligt CRC/EC-register og vævsdepot, som vil være tilgængeligt for Weill Cornell-fællesskabet efter passende godkendelse. Forsøgspersoner, der giver informeret samtykke, accepterer indsamling og opbevaring af kliniske data. Til formålet med dette projekt omfatter kliniske data alle data indsamlet til standard kliniske formål (f.eks. demografi, medicinske problemer, prognostiske data, behandlingsdata, resultater).