Открытие новых целей для снижения риска колоректального рака и рака эндометрия

Колоректальный рак (КРР) и рак эндометрия (РЭ) имеют высоконаследственный компонент. Примерно у 25% пациентов с CRC или EC есть другой родственник первой или второй степени родства, который также страдает от CRC или EC, и существует по крайней мере 32 известных гена предрасположенности зародышевой линии CRC/EC с высокой пенетрантностью. Главной целью этого протокола является (а) обнаружение новых механизмов кишечного канцерогенеза и генов, вызывающих генетическую предрасположенность, (б) идентификация новых генов и белков, которые поддаются таргетной терапии и прецизионному профилактическому медикаментозному вмешательству, а также разработке биомаркеров при наследственных раковых синдромах.

Для достижения этих целей мы планируем преследовать следующие цели:

1. Изучите геномный и эпигенетический профиль полипов и карцином, возникающих в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нормальной слизистой оболочке обеих локализаций, других органах ЖКТ, эндометрии и ДНК зародышевой линии пациентов с диагнозом наследственного ракового синдрома и спорадической когорты КРР/ЭК. в качестве компаратора и контроля.
2. Определить различия в экспрессии генов и профилях белков между полипами и карциномами, возникающими в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нормальной слизистой оболочке обеих локализаций, других органах ЖКТ, эндометрии и моноцитах периферической крови (МПК) у пациентов с наследственными раковыми синдромами. и спорадическая когорта CRC/EC в качестве средства сравнения и контроля.
3. Определить молекулярные пути, которые преимущественно дерегулированы в полипах и карциномах пациентов с диагнозом наследственного ракового синдрома и спорадической когорты CRC/EC в качестве сравнения и контроля, которые поддаются терапевтическому вмешательству.
4. Оценить различные маркеры сыворотки крови (например, лимфоциты периферической крови (PBM), циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) и другие и сопоставить эти результаты с тканевыми маркерами пациентов с диагнозом наследственного ракового синдрома и спорадической когортой CRC/EC в качестве сравнения и контроля. .
5. Определить различия в профилях микроРНК (миРНК) и длинных некодирующих РНК (днРНК) между полипами и карциномами, возникающими в верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нормальной слизистой оболочке обеих локализаций, других органах ЖКТ, эндометрии и МПК у пациентов с Наследственные раковые синдромы и спорадическая когорта CRC/EC в качестве средства сравнения и контроля.
6. Изучить молекулярные изменения, эпигенетические изменения, изменения количества копий, экспрессию генов и профили микроРНК, а также установить патологические корреляты стволовых клеток и других клеточных популяций кишечных крипт при карциномах, биопсиях аденоматозного и нормального эпителия кишечника, полипах эндометрия и нормальном эндометрии. биопсия с помощью различных молекулярных методов.
7. Подтвердить функциональную активность путей, выявленных в образцах человека, с использованием модельных систем на животных и базовых экспериментов по молекулярной биологии.
8. Разработать органоиды из образцов аденокарциномы, полипов и нормальной слизистой оболочки кишечника у пациентов с наследственными раковыми синдромами и спорадической когортой в качестве сравнения и контроля. Эти органоиды будут получены из биопсий тканей различных частей кишечного тракта, других органов желудочно-кишечного тракта и эндометрия для проведения оценки чувствительности к лекарствам и проведения экспериментов по молекулярной биологии для понимания биологии и канцерогенеза кишечника.
9. Проверить активность лекарственных средств с использованием ксенотрансплантатов, полученных от пациента, на иммунодефицитных мышах. Ткани, используемые для ксенотрансплантатов, будут поступать от пациентов с диагнозом КРР, ЭК, других органов ЖКТ или полипов.

Для достижения этих целей мы получим нормальную слизистую оболочку, ткань полипа и карциному (опухолевую ткань), возникающую в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (в основном в двенадцатиперстной кишке, но также и в других потенциальных местах, таких как пищевод, соединение ЖКТ, желудок и тонкая кишка). нижний отдел желудочно-кишечного тракта (в основном, прямая кишка), парные образцы нормальной слизистой оболочки, ткань эндометрия, кровь и/или слюна в качестве источника геномной ДНК, РНК и белка.

Образцы биообразцов будут собираться в рамках стандартных эндоскопических процедур (SOC) и/или из патологических образцов, полученных во время эндоскопических процедур желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и хирургических операций, выполняемых в Вейле Корнелле или пресвитерианской больнице Нью-Йорка, включая диагностическое тестирование. , визит в клинику и/или лечение и/или из остаточной крови или тканей, уже собранных по другим протоколам или заархивированных в биобанке Центра усовершенствованной терапии пищеварительной системы (CADC) (Протокол IRB: 0908010582). Эти образцы тканей и образцы крови были собраны в рамках обычного ухода и процедур, выполняемых в Weill-Cornell и NYPH. Образцы биообразцов также будут собираться в рамках трансвагинального ультразвукового исследования SOC, гистероскопии и биопсии эндометрия, выполняемых в Вейле Корнелле или пресвитерианской больнице Нью-Йорка, включая диагностическое тестирование, посещение клиники и/или лечения.

Образцы крови будут взяты во время забора крови для клинической помощи. Мы будем регистрировать, собирать, обрабатывать и хранить замороженную кровь, замороженные нормальные и больные ткани, а также образцы FFPE (формалин-фиксированные парафиновые образцы).

Это будет бесценный аннотированный наследственный реестр CRC/EC и хранилище тканей, которое будет доступно сообществу Вейл Корнелл после соответствующего одобрения. Субъекты, давшие информированное согласие, соглашаются на сбор и хранение клинических данных. Для целей этого проекта клинические данные включают все данные, собранные для стандартных клинических целей (например, демографические данные, медицинские вопросы, прогностические данные, данные лечения, результаты).