Ultralydsneuromodulation i essentiel tremor (UNMET)

Hypotese

Præcis målrettet lav-intensitet fokuseret ultralyd (LIFU) modulering af dentatorubrothalamic tract (DRTT) resulterer i forbigående forbedring af essentiel tremor (ET). DRTT LIFU neuromodulation producerer funktionelle tilslutningsændringer, der afspejler ændringer i hjernenetværket efter MR-styret høj-intensitets fokuseret ultralyd (HIFU) thalamotomi.

Mål

1. For at bestemme de optimale stimulationsparametre for DRTT LIFU neuromodulation: Forskerne vil optage håndledsaccelerometersignaler, mens de systematisk varierer pulsgentagelsesfrekvens, arbejdscyklus og akustisk intensitet.
2. For at kortlægge netværkseffekter af DRTT LIFU neuromodulation: Forskerne vil registrere hviletilstand fMRI (rs-fMRI) umiddelbart efter DRTT LIFU neuromodulation med de parametre, der er mest effektive til at reducere tremor hos hver patient.

Design

Dette er et interventionsstudie med gentagne foranstaltninger inden for emnet designet til at bestemme det sæt af LIFU-stimuleringsparametre, der er maksimalt effektive til at producere en midlertidig tremorreduktion, når de anvendes på DRTT - det hvide stof-kredsløb i hjernen, hvor unormal aktivitet forårsager essentiel tremor .

Efterforskerne vil rekruttere patienter fra det etablerede MR-guidede højintensive fokuserede ultralyd (HIFU) ET-program på UCSF (som behandler 6-9 patienter/måned). På grund af den logistiske kompleksitet ved at udføre MR hos patienter med MR-betingede pacemakere (behov for apparat- og patientmonitorering), vil patienter med pacemakere blive udelukket fra tilmelding. Studiets inklusionskriterier vil ellers svare til kriterierne for selve HIFU-proceduren, nemlig medicinsk refraktær tremor, der forventes at forbedres med HIFU-thalamotomi uden kontraindikationer til MR eller manglende evne til at stoppe antikoagulering. Som en del af deres rutinepræ-procedure-evaluering modtager disse patienter en dedikeret hoved-CT til beregning af kranietæthedsforhold (SDR) og en 3T-hjerne-MRI, der inkluderer højopløsningsdiffusionsbilleddannelse til traktografi for at identificere DRTT, samt specialiserede anatomiske scanninger ( inklusive protondensitet (PD) og hvidt stof nulled T1 (wm-null T1) sekvenser for at definere tilstødende thalamisk anatomi.

Studiedeltagere vil gennemgå en enkelt LIFU-session, der varer 3-4 timer, generelt inden for 1-2 dage før deres HIFU-behandling. Efterforskerne vil udføre LIFU-stimulering ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt, bærbart, neuronavigeret fokuseret ultralydssystem (NeuroFUS PRO, BrainBox, Cardiff, UK) og vil målrette mod LIFU-stimulering ved hjælp af den samme billedstyrede protokol, som bruges til patientens efterfølgende HIFU-behandling. Håndledsbaserede accelerometre (MP160 + TSD109A; BIOPAC Systems, Inc.) vil blive brugt til at give en kvantitativ adfærdsmæssig udlæsning af LIFU-effekten. Efterforskerne vil bruge effektspektrumtæthedsanalyse af accelerometersignaler til at kvantificere sværhedsgraden af ​​tremor før og efter LIFU- og HIFU-sonikeringer. For at evaluere effekten af ​​DRTT LIFU på tremors sværhedsgrad og bidraget fra de forskellige testede akustiske parametre, vil efterforskerne udføre statistiske analyser på individuelt- og gruppeniveau på den kvantificerede tremorstyrke i det karakteristiske ET-område på 4-12 Hz. Håret på deltagerens hoved vil blive barberet i starten af ​​sessionen for at lette passagen af ​​ultralydsenergien (et eksisterende krav til den efterfølgende HIFU-behandling).

Den forbigående karakter af LIFU-tremorreduktion (i størrelsesordenen 10-20 minutter) vil lette screening af high-throughput parameter gennem gentagne sonikeringer inden for samme session (op til 25, afhængigt af patientens respons). Stimuleringsprotokoller bestående af 5 sekunders aktiv stimulering efterfulgt af 10 sekunder uden stimulering gentaget fire gange (i alt 60 s) vil blive leveret ved hjælp af en række prøveparametre. Stimuleringsparametre vil blive blandet i hver session for at kontrollere for overførselseffekter på gruppeniveau. Efter hver 60-sekunders stimulering vil der være en 3 minutters interstimuleringsperiode, i hvilken rystens sværhedsgrad vil blive overvåget hvert 60. sekund gennem kvantitative accelerometeroptagelser. Hvis en ændring i tremors sværhedsgrad på mere end 50 % findes i post-LIFU-perioden sammenlignet med præ-LIFU-baseline, vil efterforskerne vente, indtil tremor vender tilbage til et niveau, der kan sammenlignes med baseline, før de fortsætter med yderligere stimuleringer. En lignende tilgang blev fulgt i en nylig undersøgelse af Aubry et al. (2024) med Insightec Exablate-systemet. Hele LIFU-stimuleringssessionen vil vare cirka 100 minutter, hvilket er tilstrækkeligt til at screene op til 25 stimuleringsprotokoller (1 min. sonikering + 3 min. ventetid pr. protokol) afhængigt af tremorrespons.

Ved slutningen af ​​sessionen vil efterforskerne identificere de stimulationsparametre, der producerede den største tremorundertrykkelse sammenlignet med den respektive præ-LIFU-baseline. De vil derefter levere en sham (off-target eller defokuseret) sonikering ved hjælp af disse maksimalt effektive parametre til at kontrollere for uspecifikke sensoriske og auditive effekter fremkaldt af ultralydsstimuleringen. Efter dette vil efterforskerne udføre en endelig aktiv sonikering rettet mod DRTT med de maksimalt effektive parametre, denne endelige stimulering vil blive umiddelbart efterfulgt af en kort (~20-30 minutter) MR-scanning for at måle virkningerne af LIFU på hjernefunktionel forbindelse afledt fra rs-fMRI.

Patienterne vil derefter fortsætte med deres planlagte HIFU-behandling, som vil omfatte lignende intra-procedure håndledsbase accelerometermålinger for at dokumentere adfærdsmæssige virkninger af HIFU på ET, samt postbehandling MRI for at evaluere for post-behandling komplikationer og for at måle virkningerne af HIFU. HIFU om hjernefunktionel forbindelse som vurderet med rs-fMRI.