Ultraschall-Neuromodulation bei essentiellem Tremor (UNMET)

Hypothese

Die präzise gezielte Modulation des Dentatorubrothalamustrakts (DRTT) mit fokussiertem Ultraschall geringer Intensität (LIFU) führt zu einer vorübergehenden Verbesserung des essentiellen Tremors (ET). Die DRTT-LIFU-Neuromodulation führt zu funktionellen Konnektivitätsänderungen, die Veränderungen des Gehirnnetzwerks nach einer MR-gesteuerten Thalamotomie mit hochintensivem fokussiertem Ultraschall (HIFU) widerspiegeln.

Ziele

1. Um die optimalen Stimulationsparameter für die DRTT LIFU-Neuromodulation zu bestimmen: Die Forscher zeichnen Handgelenksbeschleunigungsmessersignale auf und variieren dabei systematisch die Pulswiederholungsfrequenz, den Arbeitszyklus und die akustische Intensität.
2. Um Netzwerkeffekte der DRTT LIFU-Neuromodulation abzubilden: Die Forscher werden das Ruhezustands-fMRT (rs-fMRT) unmittelbar nach der DRTT LIFU-Neuromodulation mit den Parametern aufzeichnen, die den Tremor bei jedem Patienten am effektivsten reduzieren.

Design

Hierbei handelt es sich um eine interventionelle Studie mit wiederholten Messungen innerhalb des Probanden, die darauf abzielt, den Satz von LIFU-Stimulationsparametern zu bestimmen, die bei Anwendung auf den DRTT – den Schaltkreis der weißen Substanz im Gehirn, in dem abnormale Aktivität essentiellen Tremor verursacht – maximal wirksam sind und eine vorübergehende Tremorreduktion bewirken .

Die Forscher werden Patienten aus dem etablierten MR-gesteuerten hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) ET-Programm an der UCSF rekrutieren (das 6-9 Patienten/Monat behandelt). Aufgrund der logistischen Komplexität der Durchführung einer MRT bei Patienten mit MR-bedingten Herzschrittmachern (Notwendigkeit einer Geräte- und Patientenüberwachung) werden Patienten mit Herzschrittmachern von der Einschreibung ausgeschlossen. Ansonsten ähneln die Einschlusskriterien für die Studie denen für das HIFU-Verfahren selbst, nämlich medizinisch refraktäres Zittern, das sich voraussichtlich durch HIFU-Thalamotomie bessert, ohne dass Kontraindikationen für eine MRT vorliegen oder die Antikoagulation nicht beendet werden kann. Im Rahmen ihrer routinemäßigen Untersuchung vor dem Eingriff erhalten diese Patienten ein spezielles Kopf-CT zur Berechnung des Schädeldichteverhältnisses (SDR) und ein 3T-MRT des Gehirns, das hochauflösende Diffusionsbildgebung für die Traktographie zur Identifizierung des DRTT sowie spezielle anatomische Scans umfasst ( einschließlich Protonendichte (PD) und auf Null gesetzte T1-Sequenzen (wm-null T1) der weißen Substanz, um die angrenzende Thalamusanatomie zu definieren.

Die Studienteilnehmer absolvieren eine einzelne LIFU-Sitzung von 3–4 Stunden Dauer, im Allgemeinen 1–2 Tage vor ihrer HIFU-Behandlung. Die Forscher führen eine LIFU-Stimulation mit einem im Handel erhältlichen, tragbaren, neuronavigierten fokussierten Ultraschallsystem (NeuroFUS PRO, BrainBox, Cardiff, UK) durch und zielen auf die LIFU-Stimulation unter Verwendung desselben bildgeführten Protokolls ab, das für die anschließende HIFU-Behandlung des Patienten verwendet wird. Handgelenksbasierte Beschleunigungsmesser (MP160 + TSD109A; BIOPAC Systems, Inc.) werden verwendet, um eine quantitative Verhaltensanzeige des LIFU-Effekts bereitzustellen. Die Forscher werden die Leistungsspektrumdichteanalyse von Beschleunigungsmessersignalen verwenden, um die Schwere des Zitterns vor und nach LIFU- und HIFU-Beschallungen zu quantifizieren. Um die Wirkung von DRTT LIFU auf die Schwere des Tremors und den Beitrag der verschiedenen getesteten akustischen Parameter zu bewerten, führen die Forscher statistische Analysen auf Einzel- und Gruppenebene zur quantifizierten Tremorleistung im charakteristischen ET-Bereich von 4–12 Hz durch. Die Haare auf dem Kopf des Teilnehmers werden zu Beginn der Sitzung rasiert, um den Durchgang der Ultraschallenergie zu erleichtern (eine bestehende Voraussetzung für die anschließende HIFU-Behandlung).

Die vorübergehende Natur der LIFU-Tremorreduktion (in der Größenordnung von 10 bis 20 Minuten) erleichtert das Hochdurchsatz-Parameterscreening durch wiederholte Ultraschallbehandlungen innerhalb derselben Sitzung (bis zu 25, abhängig von der Reaktion des Patienten). Stimulationsprotokolle, bestehend aus 5 Sekunden aktiver Stimulation, gefolgt von 10 Sekunden ohne Stimulation, die viermal wiederholt werden (insgesamt 60 s), werden unter Verwendung einer Reihe von Probenparametern bereitgestellt. Die Stimulationsparameter werden in jeder Sitzung gemischt, um Verschleppungseffekte auf Gruppenebene zu kontrollieren. Nach jeder 60-sekündigen Stimulation gibt es eine 3-minütige Zwischenstimulationsperiode, in der die Schwere des Tremors alle 60 Sekunden durch quantitative Beschleunigungsmesseraufzeichnungen überwacht wird. Wenn in der Post-LIFU-Periode eine Änderung der Tremorschwere um mehr als 50 % im Vergleich zum Ausgangswert vor dem LIFU festgestellt wird, warten die Forscher, bis der Tremor auf ein mit dem Ausgangswert vergleichbares Niveau zurückkehrt, bevor sie mit zusätzlichen Stimulationen fortfahren. Ein ähnlicher Ansatz wurde in einer aktuellen Studie von Aubry et al. verfolgt. (2024) mit dem Insightec Exablate-System. Die gesamte LIFU-Stimulationssitzung dauert etwa 100 Minuten und reicht aus, um je nach Tremorreaktion bis zu 25 Stimulationsprotokolle (1 Minute Beschallung + 3 Minuten Wartezeit pro Protokoll) zu testen.

Am Ende der Sitzung identifizieren die Forscher die Stimulationsparameter, die im Vergleich zum jeweiligen Ausgangswert vor LIFU die stärkste Unterdrückung des Tremors bewirkten. Anschließend führen sie eine Scheinbeschallung (außerhalb des Ziels oder defokussiert) durch, wobei sie diese maximal wirksamen Parameter verwenden, um unspezifische sensorische und auditive Effekte zu kontrollieren, die durch die Ultraschallstimulation hervorgerufen werden. Anschließend führen die Forscher eine letzte aktive Beschallung durch, die auf den DRTT mit den maximal wirksamen Parametern abzielt. Auf diese letzte Stimulation folgt unmittelbar ein kurzer (~20–30 Minuten) MRT-Scan, um die Auswirkungen von LIFU auf die abgeleitete funktionelle Konnektivität des Gehirns zu messen von rs-fMRI.

Die Patienten werden dann mit ihrer geplanten HIFU-Behandlung fortfahren, die ähnliche intra-prozedurinterne Messungen des Beschleunigungsmessers am Handgelenk umfassen wird, um Verhaltenseffekte von HIFU auf ET zu dokumentieren, sowie eine MRT nach der Behandlung, um auf Komplikationen nach der Behandlung zu evaluieren und deren Auswirkungen zu messen HIFU zur funktionellen Konnektivität des Gehirns, bewertet mit rs-fMRT.