Kryoablation og arteriel infusion af SD-101 i kombination med Durvalumab og Tremelimumab

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Alder ≥ 18 år.

• Lokalt avanceret eller metastatisk og/eller ikke-operabelt hepatocellulært karcinom (HCC) med diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrose deltagere:

  1. For cirrhotiske deltagere uden histologisk bekræftelse af diagnosen kræves klinisk bekræftelse i henhold til AASLD-kriterier.
  2. Patologiske diagnoser af HCC vil blive stillet i henhold til den internationale arbejdsgruppes kriterier.
• HCC med en komponent, der måler mindst 3 cm, og som er placeret 1 cm eller mere væk fra følsomme strukturer, herunder store blodkar, store galdegange, hjertesækken, mellemgulvet, galdeblære, mave og tarm.
• Er ikke en kandidat til lokale terapier alene, herunder levertransplantation, tumorablation, transarteriel embolisering, strålebehandling eller resektion.
• Ingen forudgående systemisk behandling for avanceret eller metastatisk HCC.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1
• Evaluerbare mållæsioner i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer RECIST v1.1 eller mRECIST.
• Child-Pugh A eller Child-Pugh B7 leverfunktion.
• Forventet levetid på ≥ 12 uger.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

  1. Perifert absolut neutrofiltal ≥ 1000/mm^3
  2. Blodpladeantal ≥ 50.000/ mm^3
  3. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance ≥ 50 ml/min

• Tilstrækkelig lever- og bugspytkirtelfunktion defineret som:

  1. Total bilirubin ≤ 2,0 x institutionens øvre normalgrænse, og
  2. Alanintransaminase (ALT) eller Aspartattransaminase (AST) ≤ 5 x institutionens øvre normalgrænse, og
  3. Albumin ≥ 2 g/dL

• Tilstrækkelig centralnervesystemfunktion defineret som:

  en. patienter med anfaldsforstyrrelse kan blive indskrevet, hvis de får antikonvulsiva og anfald er godt kontrolleret.

• Systolisk blodtryk <160 mm Hg.
• Patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention under deltagelse i undersøgelsen.

• Patienter, der kan blive gravide, er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de enten er:

  1. Af ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder: i. Har fået foretaget en hysterektomi; eller ii. Har fået foretaget en bilateral oophorektomi, eller iii. Har haft en bilateral tubal ligering, eller iv. Er postmenopausal (viser totalt ophør af menstruation i mere end eller lig med 1 år); ELLER
  2. Er i den fødedygtige alder, har en negativ serumgraviditetstest ved screening og accepterer en af ​​følgende præventionsmidler: i. En intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året; ii. Vasektomiseret partner, som er steril før forsøgspersonens indrejse og er den eneste seksuelle partner for den pågældende kvinde; iii. Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, under det kliniske forsøg og i mindst 14 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt; iv. Dobbeltbarriere prævention defineret som kondom med sæddræbende gelé, skum, stikpille eller film; ELLER diafragma med sæddræbende middel; ELLER mandligt kondom og mellemgulv.

Ekskluderingskriterier:

• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre behandlingen var afsluttet mindst 4 uger før undersøgelsens start, og stabil uden steroidbehandling i mindst 4 uger.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme [fx ustabile eller ukompenserede respiratoriske, hjerte- (herunder livstruende arytmier)].
• Uafklaret toksicitet ≥ CTCAE Grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling undtagen alopeci (hvis relevant), medmindre det er aftalt, at patienten kan indskrives efter drøftelse med den medicinske monitor.

• Tilstedeværelse af hjerteinsufficiens defineret som:

  1. tidligere kardiovaskulær sygdom, herunder hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definitioner; ELLER
  2. anamnese med myokardieinfarkt/aktiv iskæmisk hjertesygdom inden for et år efter studiestart; ELLER
  3. ukontrollerede dysrytmier; ELLER
  4. dårligt kontrolleret angina
• Deltagelse i et forsøg med en undersøgelsesagent inden for de foregående 30 dage
• Gravid eller ammende.
• Højvolumen peritoneal eller pleural effusion, der kræver centesis hyppigere end hver 14. dag.
• Dårligt kontrolleret eller refraktær (grad 3-4) hepatisk encefalopati.
• Anamnese med allogen stamcelle- eller solid organtransplantation.
• Tidligere historie med pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Modtagelse af levende vaccine inden for 30 dage.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder, men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Sjögren syndrom, multipel syndrom ). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Vitiligo eller alopeci.
  2. Autoimmun-relateret hypothyroidisme stabil på thyreoidea substitutionsterapi.
  3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
  4. Kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur.
  5. Cøliaki kontrolleret af kosten alene.
  6. Uden aktiv sygdom i de sidste 5 år.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion).
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
  3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. CT-scanning præmedicinering)
• Enhver samtidig tilstand, der efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.