Incretingrænser i behandling af fedmerelateret HFpEF

Forekomsten af fedme blandt voksne i USA er over 40% og forventes at påvirke over halvdelen af befolkningen i løbet af det kommende årti. Fedme er en stærk uafhængig risikofaktor for udvikling af hjertesvigt (HF) og specifikt fænotypen hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF), hvor 84% har fedme. Derfor er fedmemedicin et stort fokus i nyere klinisk forskning hos patienter med fedme og HFpEF. Randomiserede kontrollerede forsøg med inkretinmimetika, herunder glucagon-lignende peptid 1 (GLP1) receptoragonist (semaglutid) og GLP1/glukoseafhængig insulinotropisk (GIP) receptor-koagonist (tirzepatid), har forbedret kliniske resultater hos patienter med fedme og HFpEF. Mekanismerne bag den kliniske fordel er stadig ufuldstændigt forstået.

Patienter med fedme og HFpEF udviser distinkte strukturelle og hæmodynamiske træk, der delvist medieres af plasmavolumen (PV) ekspansion. En vigtig mekanisme, der er ansvarlig for PV-ekspansion ved fedme, er forhøjet serumleptin, et adipokin med en koncentration, der er direkte proportional med fedtmasse. I overskud aktiverer leptin neurohormonale og sympatiske veje, der fører til hyperaldosteronisme, hvilket opretholder natriumretention og PV-ekspansion ved HFpEF. Dette fører til karakteristiske ekkokardiografiske og hæmodynamiske ændringer, der afspejler øgede hjertevolumener og -tryk. Sammenlignet med dem uden fedme har patienter med fedme og HFpEF større venstre atriel (LA) dilatation, større koncentrisk venstre ventrikulær (LV) remodeling, større højre ventrikulær (RV) dysfunktion og forhøjede hvile- og anstrengelsesintrakardielle fyldningstryk.

Foreløbige data fra sekundære analyser af randomiserede forsøgsdata har vist signifikante reduktioner i estimeret PV hos patienter i behandling med tirzepatid sammenlignet med placebo. Disse ændringer var forbundet med forbedringer i organfunktion, funktionel kapacitet og livskvalitet. Bemærkelsesværdigt er, at prediktionsligninger til estimering af PV er unøjagtige og viser svag korrelation med guldstandardfortyndingsteknikken med radioaktivt mærket iodineret serumalbumin. Måling af ændringer i PV med denne metode ville etablere en vigtig mekanisme for klinisk fordel i denne population.

Derudover, for yderligere at forstå denne mekanisme og informere om sygdomsfysiologi, er det også bydende nødvendigt at forstå ændringer i kropssammensætning, der opstår med inkretinbaserede behandlinger. Kvantitativ magnetisk resonans (QMR) er en meget præcis kropssammensætningsvurderingsteknik, der kan estimere fedtmasse, fedtfri (mager) masse, frit vand og total kropsvand (TBW) over tid og er blevet brugt af forskerteamet i andre HFpEF-kohorter. Forskerne vil udnytte denne teknologi til at demonstrere sammenhængen mellem reduktioner i fedtmasse og serumleptin med PV-reduktion, hvilket repræsenterer en vigtig vej i fysiologien af fedme og HFpEF. Desuden er virkningen af inkretinmimetika på mager masse hos patienter med fedme og HFpEF vigtig at fastslå givet sammenhængen mellem reduceret mager masse med sarkopeni og dårlige resultater ved HFpEF, især hos ældre voksne. På grund af skæve vurderingsteknikker har tidligere undersøgelser vist meget varierende effekter på mager masse.

Følgende er studiets specifikke formål:

Specifikt formål 1: At måle ændringer i PV hos patienter med fedme og HFpEF behandlet med tirzepatid. Hypotese 1: Tirzepatidbehandling vil resultere i signifikant reduktion i målt PV vurderet ved hjælp af guldstandardindikatortracerfortyndingsteknik med 131-jod-mærket albumin.

Specifikt formål 2: At belyse forholdet mellem ændringer i fedtmasse, serumadipokinprofil og PV hos patienter med fedme og HFpEF på tirzepatidbehandling. Hypotese 2: Reduktioner i QMR-estimeret fedtmasse og reduktion i serumleptin vil være forbundet med signifikant reduktion i målt PV.

Specifikt formål 3: At kvantificere ændringer i mager masse hos patienter med fedme og HFpEF på tirzepatidbehandling. Hypotese 3: Behandling med tirzepatid vil være forbundet med signifikant reduktion i mager masse over tid estimeret med QMR.

Eksplorativt formål: At bestemme virkningen af målt PV-reduktion på hjerte struktur og livskvalitet hos patienter med fedme og HFpEF på tirzepatidterapi.