Inkretintherapien bei adipositasbedingter HFpEF

Die Prävalenz von Fettleibigkeit bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten liegt bei über 40% und es wird prognostiziert, dass im kommenden Jahrzehnt mehr als die Hälfte der Bevölkerung betroffen sein wird. Fettleibigkeit ist ein starker unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Herzinsuffizienz (HF) und insbesondere des Phänotyps der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), von denen 84% fettleibig sind. Dementsprechend stehen Anti-Adipositas-Medikamente im Mittelpunkt aktueller klinischer Untersuchungen bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF. Randomisierte kontrollierte Studien, die Inkretin-Mimetika untersuchen, darunter Glucagon-like-Peptid-1 (GLP1)-Rezeptoragonisten (Semaglutid) und GLP1/Glukose-abhängige insulinotrope (GIP)-Rezeptor-Co-Agonisten (Tirzepatid), haben klinische Ergebnisse bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF verbessert. Die Mechanismen, die dem klinischen Nutzen zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig verstanden.

Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF weisen spezifische strukturelle und hämodynamische Merkmale auf, die teilweise durch die Ausdehnung des Plasmavolumens (PV) vermittelt werden. Ein wichtiger Mechanismus, der für die PV-Ausdehnung bei Fettleibigkeit verantwortlich ist, ist ein erhöhtes Serum-Leptin, ein Adipokin, dessen Konzentration direkt proportional zur Fettmasse ist. Im Überschuss aktiviert Leptin neurohormonelle und sympathische Wege, die zu einem Hyperaldosteronismus führen, der die Natriumretention und PV-Ausdehnung bei HFpEF begünstigt. Dies führt zu spezifischen echokardiographischen und hämodynamischen Veränderungen, die auf erhöhte Herzvolumina und -drücke hindeuten. Im Vergleich zu Patienten ohne Adipositas haben Patienten mit Adipositas und HFpEF eine stärkere Dilatation des linken Vorhofs (LA), eine stärkere konzentrische Umgestaltung des linken Ventrikels (LV), eine stärkere Dysfunktion des rechten Ventrikels (RV) und erhöhte Ruhe- und Belastungs-Fülldrücke im Herzen.

Vorläufige Daten aus sekundären Analysen von randomisierten Studiendaten haben signifikante Verringerungen des geschätzten PV bei Patienten gezeigt, die mit Tirzepatid im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. Diese Veränderungen waren mit Verbesserungen der Endorganfunktion, der funktionellen Kapazität und der Lebensqualität verbunden. Bemerkenswerterweise sind Vorhersagegleichungen zur Schätzung des PV ungenau und zeigen eine schwache Korrelation mit der Goldstandard-Verdünnungstechnik mit radioaktiv markiertem jodiertem Serumalbumin. Die Messung von PV-Änderungen mit dieser Methode würde einen wichtigen Mechanismus für den klinischen Nutzen in dieser Population aufzeigen.

Darüber hinaus ist es zum weiteren Verständnis dieses Mechanismus und zur Aufklärung der Krankheitspathophysiologie unerlässlich, die Veränderungen der Körperzusammensetzung zu verstehen, die mit Inkretin-basierten Therapien einhergehen. Die quantitative Magnetresonanztomographie (QMR) ist eine hochpräzise Technik zur Bewertung der Körperzusammensetzung, die Fettmasse, fettfreie (magere) Masse, freies Wasser und Gesamtkörperwasser (TBW) im Laufe der Zeit schätzen kann und vom Forschungsteam bereits in anderen HFpEF-Kohorten eingesetzt wurde. Die Forscher werden diese Technologie nutzen, um den Zusammenhang zwischen Reduktionen der Fettmasse und des Serum-Leptins mit der PV-Reduktion zu demonstrieren, was einen Schlüsselweg in der Pathophysiologie von Fettleibigkeit und HFpEF darstellt. Darüber hinaus ist es wichtig, die Auswirkungen von Inkretin-Mimetika auf die Magermasse bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF zu ermitteln, da ein Zusammenhang zwischen der Reduktion der Magermasse mit Sarkopenie und schlechten Ergebnissen bei HFpEF besteht, insbesondere bei älteren Erwachsenen. Aufgrund verzerrter Bewertungstechniken haben frühere Studien stark variable Auswirkungen auf die Magermasse gezeigt.

Im Folgenden sind die spezifischen Ziele der Studie aufgeführt:

Spezifisches Ziel 1: Messung der Veränderungen des PV bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF, die mit Tirzepatid behandelt werden. Hypothese 1: Die Behandlung mit Tirzepatid führt zu einer signifikanten Reduktion des gemessenen PV, bewertet mit der Goldstandard-Indikator-Tracer-Verdünnungstechnik mit 131-Jod-markiertem Albumin.

Spezifisches Ziel 2: Aufklärung des Zusammenhangs zwischen Veränderungen der Fettmasse, des Serum-Adipokin-Profils und des PV bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF unter Tirzepatid-Behandlung. Hypothese 2: Reduktionen der QMR-geschätzten Fettmasse und Reduktion des Serum-Leptins sind mit einer signifikanten Abnahme des gemessenen PV assoziiert.

Spezifisches Ziel 3: Quantifizierung von Veränderungen der Magermasse bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF unter Tirzepatid-Behandlung. Hypothese 3: Die Behandlung mit Tirzepatid ist mit einer signifikanten Reduktion der Magermasse im Laufe der Zeit verbunden, geschätzt mit QMR.

Exploratives Ziel: Bestimmung der Auswirkungen der gemessenen PV-Reduktion auf die Herzstruktur und Lebensqualität bei Patienten mit Fettleibigkeit und HFpEF unter Tirzepatid-Therapie.