PK og sikkerhed ved koffein hos nyfødte med hypoxisk iskæmisk encefalopati, der modtager terapeutisk hypotermi

Neonatal akut nyreskade (AKI) er en uheldig komorbiditet hos nyfødte med hypoxisk iskæmisk encefalopati (HIE), som er hjerneskade på grund af manglende blodgennemstrømning og ilttilførsel til en nyfødt omkring fødslen. Neonatal AKI øger risikoen for død 4 gange. AKI hos nyfødte med HIE er forbundet med hjerneskade på hjerne-MR og værre neuroudviklingsresultater efter 2 år. På trods af stigningerne i død og sygelighed forbundet med AKI, eksisterer der i øjeblikket begrænsede terapeutiske interventioner.

Koffein er en lovende medicin til nyrebeskyttelse hos nyfødte med høj risiko for AKI. Tre retrospektive undersøgelser af præmature nyfødte identificerede en reduktion i AKI hos nyfødte eksponeret for koffein. Theophyllin, som er i samme lægemiddelklasse som koffein, har vist sig at forbedre urinproduktionen og reducere AKI hos nyfødte med HIE. Begrænsede centre verden over anvender theophyllin hos nyfødte med HIE på grund af dets bivirkninger. Koffein er veltolereret og anvendes i vid udstrækning på neonatale intensivafdelinger (NICU'er) i den præmature befolkning til forebyggelse af kronisk lungesygdom og til apnø ved præmaturitet (eller umodne vejrtrækningsmønstre). Derfor er doseringsretningslinjer veletablerede for præmature nyfødte, og neonatologer er komfortable med at administrere lægemidlet.

Specifikt mål 1: Bestem farmakokinetikken (hvordan en organisme påvirker et lægemiddel) af koffein hos nyfødte ≥ 35 uger GA med HIE, der modtager terapeutisk hypotermi.

Specifikt mål 2: Vurder den foreløbige sikkerhed og tolerabilitet af koffein hos nyfødte med HIE, der modtager hypotermi, herunder enhver indvirkning på anfaldsbyrden.

Specifikt mål 1: Karakterisere akut nyreskade (AKI) hos nyfødte med HIE, der modtager terapeutisk hypotermi med koffeineksponering ved hjælp af serumkreatinin (SCr), urinproduktion, renal nær infrarød spektroskopi (NIRS) og urinbiomarkører.

Generel eksperimentel tilgang:

I alt 18 nyfødte vil blive indskrevet over cirka 18 måneder. Hver nyfødt vil modtage en enkelt dosis koffein i de første 24 timer af livet. De første seks nyfødte vil modtage lav dosis (5 mg/kg), de næste seks nyfødte vil modtage en middel dosis (15 mg/kg), og de næste seks nyfødte vil modtage høj dosis eller (25 mg/kg).

Demografiske data (fødselsdato, køn, etnicitet, race, gestationsalder) og kliniske data (perinatal fødselshistorie, anden diagnose) vil blive indsamlet fra den elektroniske journalinput i en sikker REDCap-database, der er skabt unikt til denne undersøgelse. Laboratorie- (serumkreatinin) og billeddannelse (hovedultralyd og hjerne-MR) vil også blive registreret.

Blodprøver vil blive taget fra de nyfødte for at overvåge koffeinniveauet i blodet. Urinprøver vil blive analyseret for biomarkører, der påviser nyreskade. Data om anfald og medicin vil blive overvåget nøje. Blodgennemstrømning og iltniveauer i nyrerne vil blive overvåget med en ikke-invasiv teknologi kaldet nær infrarød spektroskopi eller NIRS. Data vil blive indsamlet om urinproduktion og blodkreatininniveauer for at bestemme, hvilke nyfødte der har akut nyreskade.

Som konklusion vil denne undersøgelse undersøge lægemiddelniveauerne i blodet af koffein hos nyfødte med HIE, der modtager terapeutisk hypotermi. Sikkerheden vil også blive overvåget opnået. Efterforskerne forventer, at koffein er en sikker og effektiv terapi. Denne undersøgelse er et væsentligt første skridt til at udvikle koffein som en nyrebeskyttende medicin i denne sårbare gruppe af nyfødte.