Nicht-invasive Beurteilung der Leberglykogenkinetik und der ATP-Synthese bei Typ-1-Diabetikern
Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1DM) leiden unter einer beeinträchtigten postprandialen Speicherung und Spaltung von Glykogen in der Leber, wenn ihre Blutzuckerkontrolle schlecht ist. Eine schlechte Glykogenspeicherung in der Leber birgt bei diesen Patienten das Risiko einer Nüchternhypoglykämie. Eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle könnte diese Anomalien verbessern und dadurch das Risiko einer Hypoglykämie bei diesen Patienten verringern. Die „Goldstandard“-Technik zur Beurteilung des Glykogenstoffwechsels in der Leber beim Menschen, die 13 C-Magnetresonanzspektroskopie (13C-MRS), ist teuer und auf wenige Zentren weltweit beschränkt. Darüber hinaus zeigen behandelte Typ-1-Diabetiker bei unzureichender Behandlung eine Insulinresistenz der Skelettmuskulatur. Dieser Zustand kann auch durch eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle umgekehrt werden. Aktuelle Studien bringen die Insulinresistenz der Skelettmuskulatur mit einer beeinträchtigten Mitochondrienfunktion in Verbindung. Bisher wurde der Einfluss der Blutzuckerkontrolle auf die Mitochondrienfunktion der Skelettmuskulatur noch nicht untersucht.
Ziel 1 unseres Projekts ist die Etablierung einer neuen Bewertungsmethode für den Glykogenstoffwechsel. Diese neue Methode basiert auf der oralen Verabreichung von 2H2O und Paracetamol.
Unser zweites Ziel besteht darin, die Auswirkungen von Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle auf die Mitochondrienfunktion der Skelettmuskulatur bei Typ-1-Diabetikern zu untersuchen.
Unser drittes Ziel ist die Beurteilung der ATP-Synthese bei T1DM.
Wir werden eine prospektive Studie an 14 Patienten mit Typ-1-Diabetes und 14 gesunden Kontrollpersonen durchführen.
Am jeweiligen Studientag werden den Teilnehmern drei standardisierte Mahlzeiten serviert, der Blutzucker wird stündlich kontrolliert und in zeitlichen Abständen werden Blutproben entnommen, um glukoregulatorische Hormone, Metaboliten und Anreicherungen von [6,6-2H2]Glukose zu bestimmen.
Während der Nacht werden vier 13C-MRS-Messungen in Kombination mit einer [6,6-2H2]Glukoseinfusion durchgeführt, um die Glukoseproduktion, den Glykogenabbau und die Glukoneogenese zu beurteilen.
Darüber hinaus trinken die Patienten 3 g/kg Körpergewicht 2H2O und es wird Paracetamol verabreicht. Somit wird die neue 2H2O-Paracetamol-Methode gleichzeitig mit der „Goldstandard“-Methode angewendet.
Am nächsten Morgen wird die Mitochondrienfunktion im Skelettmuskel anhand des unidirektionalen Flusses durch die ATP-Synthase mittels 31P MRS beurteilt.
TIDM-Patienten werden zweimal untersucht. Erstens unter Bedingungen unzureichender Blutzuckerkontrolle und das zweite Mal nach drei Monaten intensivierter Insulinbehandlung mit CSII-Pumpen mit dem Ziel einer optimierten Stoffwechselkontrolle. Gesunde Kontrollpersonen werden nur einmal untersucht.
Um die muskuläre Mitochondrienfunktion bei T1DM zu beurteilen, werden wir die ATP-Synthese in einem Wadenmuskel mittels Magnetresonanzspektroskopie messen. Zuerst führen wir eine Basalmessung durch. Anschließend beginnen wir mit einer hyperinsulinämischen euglykämischen Beruhigung, um die ATP-Synthese anzuregen und erneut zu messen.
Diese Studie wird Informationen über die Raten des postabsorptiven Glykogenabbaus, der Gluconeogenese und der postprandialen Glykogenspeicherung in der Leber sowie über die Mitochondrienfunktion der Skelettmuskulatur unter Bedingungen einer optimierten Blutzuckerkontrolle für 3 Monate liefern.
Schließlich wird diese Studie zeigen, ob schlecht eingestellte Typ-1-Diabetiker Anomalien in der mitochondrialen Muskelfunktion aufweisen und inwieweit diese Veränderungen durch eine optimierte glykämische Kontrolle rückgängig gemacht werden können. Wir gehen davon aus, die 2H2O-Paracetamol-Methode zu validieren, was eine Rechtfertigung für eine breite Palette klinischer Studien liefern wird.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Nicht-invasive Beurteilung der Leberglykogenkinetik bei Typ-1-Diabetikern
Hintergrund:
Leberglykogen ist die wichtigste kurzfristige Reserve für zirkulierende Glukose beim Menschen. Bis zu 50–60 % der endogenen Glukoseproduktion stammen aus der Glykogenolyse in der Leber während des Fastens über Nacht. Bei gesunden Probanden führt der Mangel an Leberglykogen durch längeres Fasten (60–65 Stunden) zu einer verminderten Nüchternglukoseproduktion und der Plasmaglukosespiegel nähert sich dem hypoglykämischen Bereich. Es wurde gezeigt, dass T1DM eine geringere Glykogensyntheserate in der Leber während der Nahrungsaufnahme und eine geringere Glykogenolyserate während des Fastens aufweist. Daher kann sich dieser gefährliche Zustand während des Fastens über Nacht entwickeln.
Wichtig ist, dass ein fehlerhafter Glykogenstoffwechsel in der Leber bei T1D therapeutisch wiederhergestellt werden kann, was darauf hindeutet, dass Messungen der Glykogenkinetik für die Bewertung neuer und bestehender Therapien zur Blutzuckerkontrolle nützlich sein könnten.
Der anerkannte „Goldstandard“ für Messungen der hepatischen Glykogenolyse beim Menschen beinhaltet eine direkte Messung der natürlichen Häufigkeit des 13C-Leberglykogensignals mithilfe lokalisierter 13C-NMR auf einem klinischen Hochfeld-Magnetresonanzsystem für den gesamten Körper. Diese Methode ist weltweit nur in wenigen klinischen Forschungszentren verfügbar.
Unsere vorgeschlagene Messung ist äußerst praktisch und relativ kostengünstig, da sie die orale Verabreichung einer kleinen Menge deuteriertem Wasser (2H2O)-Tracer und einer Standarddosis Paracetamol umfasst. Diese neue Methode basiert auf der Analyse der Deuteriumanreicherung von Glucuronid im Urin, das aus der Glukoseeinheit der hepatischen UDP-Glukose stammt, dem unmittelbaren Hexose-Vorläuferpool der Glykogensynthese.
Bisher gab es keine direkten Vergleiche der 2H2O-Messung und der klinischen 13C-MR-Methoden zur Quantifizierung der Nüchtern-Glykogenolyseraten bei T1D-Patienten.
Eine mitochondriale Dysfunktion, die durch eine beeinträchtigte myozelluläre ATP-Synthese festgestellt wird, ist bei Verwandten von T2DM, bei Patienten mit manifestem T2DM und T1DM mit schlechter Blutzuckerkontrolle mit einer Insulinresistenz verbunden. Es ist jedoch noch nicht bekannt, inwieweit Veränderungen der Hyperglykämie zu dieser Anomalie beitragen. Unsere Hypothese ist, dass eine Verbesserung der Hyperglykämie bei Typ-1-Diabetikern, die nicht an einer genetisch bedingten Insulinresistenz leiden, die myozelluläre ATP-Synthese erhöht. Daher wird diese Studie den basalen myozellulären synthetischen ATP-Fluss bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus vor und nach einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle untersuchen. Darüber hinaus werden wir hyperinsulinämische euglykämische Clamp-Tests durchführen, um die mitochondriale ATP-Synthese zu stimulieren.
Klinische Protokolle:
Gleichzeitige in vivo 13C-NMR- und 2H2O-Glucuronid-Messungen der hepatischen Glykogenolyse (Wien):
Insgesamt 24 Probanden, bestehend aus 12 gesunden Kontrollpersonen und 12 TID-Patienten, zunächst mit unzureichender Stoffwechselkontrolle (HbA1c 8,5–10,0 %). und erneut nach 3 Monaten intensivierter Insulinbehandlung mittels kontinuierlicher subkutaner Insulininfusion (CSII-Pumpe) mit dem Ziel einer optimierten Stoffwechselkontrolle (HbA1c <7,5 %) werden nach Einverständniserklärung am MR-Kompetenzzentrum der Medizinischen Universität Wien untersucht.
Alle Messungen finden entweder im Hanusch-Krankenhaus (Heinrich-Collin-Straße 30, A-1140 Wien) oder im MR-Kompetenzzentrum des AKH Wien (Lazerettgasse 14, A-1090 Wien) statt.
Für einen Zeitraum von 24 Stunden vor der Studie werden T1D-Patienten angewiesen, NPH oder Zn-Insulin wegzulassen und nur normales Insulin zur Kontrolle der Blutzuckerkonzentrationen zu verwenden.
Am ersten Tag, beginnend im Hanusch-Krankenhaus, nehmen die Probanden um 08:00, 13:00 und 18:40 Uhr drei gemischte Standardmahlzeiten (60 % CHO, 20 % Protein und 20 % Fett; 720 kcal, 710 kcal und 800 kcal) zu sich. Die letzte Mahlzeit wird nach dem Transfer zum MR-Kompetenzzentrum und der ersten MR-Messung serviert.
Der Blutzucker wird stündlich kontrolliert und in bestimmten Zeitabständen werden Blutproben entnommen, um glukoregulatorische Hormone und Metaboliten zu bestimmen.
Die Probanden werden regelmäßig zur Magnetresonanzspektroskopieeinheit gebracht, wo von 17.30 bis 18.30 Uhr einstündige In-vivo-13C-NMR-Spektren durchgeführt werden (vor dem Abendessen), 23:30–0:30 Uhr, 02:00–03:00 Uhr und 06:50–07:50 Uhr. Zwischen 05.30 und 06.30 Uhr wird zusätzlich eine 31P-NMR-Messung durchgeführt, um die intramyozelluläre ATP-Synthese des rechten Beins zu beurteilen.
Um 22:30 Uhr wird mit einer 8-stündigen Infusion von [6,6-2H2]Glucose begonnen. Die Grunddosis von 5 mg/kg wird entsprechend dem Nüchternblutzuckerspiegel angepasst und von einer konstanten Infusion von 0,05 mg/kg/min gefolgt. Plasmaproben werden zweimal vor Beginn der Infusion und dann von 0:30 bis 0:50 Uhr, von 3:10 bis 3:30 Uhr und von 6:30 bis 6:50 Uhr in Zehn-Minuten-Intervallen entnommen, um die Plasmaanreicherung zu quantifizieren [6, 6-2H2]Glukose.
Um 23:00 Uhr nehmen die Probanden 2H2O zu 0,3 % Körperwasser und um 03:00 Uhr 1000 mg Acetaminophen (Paracetamol) zu sich.
Um 6:00 Uhr werden die Teilnehmer angewiesen, ihr Spiel zu stornieren. Dieser Urin wird als Urin 1 gesammelt. Zwischen 06:00 und 08:00 Uhr wird Urin zur Gewinnung von Acetaminophenglucuronid (Urin2) gesammelt. Zu diesem Zeitpunkt wird die Studie beendet. Der Urin wird eingedampft, eingefroren und zur Analyse nach Coimbra geschickt.
Nach dem ersten Tag beginnt die intensivierte Insulinbehandlung mittels kontinuierlicher subkutaner Insulininfusion (CSII-Pumpe). Die Patienten werden nach drei Monaten nach demselben Protokoll erneut gemessen.
Gesunde Kontrollpersonen werden nur einmal untersucht.
Die ATP-Synthese wird an einem separaten Studientag gemessen. Patienten und gesunde Kontrollpersonen werden um 6:00 Uhr in das MR-Kompetenzzentrum aufgenommen. Zunächst erfolgt eine Grundmessung der ATP-Synthese. Danach wird die Klemme gestartet und 4 Stunden lang durchgeführt. Anschließend wird die zweite 31P-NMR-Messung durchgeführt, um zu beurteilen, ob die ATP-Synthese bei T1DM-Patienten stimuliert werden kann.
Die Teilnehmer werden nach dem Essen um 15:00 Uhr entlassen
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Vienna, Österreich, 1140
- Landsteiner Institute for Endocrinology and Metabolic Diseases, Hanusch Hospital Heinrich Collin Straße 30
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diabetes mellitus Typ 1
- HbA1c zu Beginn des Versuchs zwischen 8,5 % und 10 %
- Alter: 18-50 Jahre
- BMI <30 kg/m2 (aufgrund des begrenzten MR-Durchmessers)
- Normale Routine-Labortests (Blutbild, Nieren-, Leber-, Bauchspeicheldrüsen-, Schilddrüsen- und neuromuskuläre Funktion)
- Verfügbarkeit in der Umgebung während der gesamten Studie
- Fähigkeit, die Einverständniserklärungen zu verstehen und zu unterschreiben
Ausschlusskriterien:
- Derzeitiges Rauchen
- Gegenwärtige medikamentöse Behandlung
- Kontraindikationen für MRS-Studien: Klaustrophobie und metallhaltige Implantate
- Schwangerschaft
- HIV oder Hepatitis
- akute Erkrankung 2 Wochen vor der Untersuchung
- Herzkrankheit
- Bluthochdruck (RR>140/95)
- Leber erkrankung
- Nierenerkrankung
- Lungenerkrankung
- Schilddrüsenerkrankung
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
|
Glykogenstoffwechsel, Gluconeogenese, nach 3-monatiger Behandlung;
Zeitfenster: August 2008
|
August 2008
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienleiter: Michael Roden, Professor Dr., Landsteiner Institute
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- JDRF Grant Number: 1-2006-74
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .