Die Precision Hypertension Care Study (PHYSIC)

Es ist nicht bekannt, ob es zwischen Personen einen klinisch relevanten Unterschied in der Blutdruckreaktion auf ein bestimmtes Medikament gibt, d. h. ob es Responder und Non-Responder auf das Medikament gibt. Wenn es keine großen Unterschiede zwischen den Personen in der Blutdruckreaktion oder den Nebenwirkungen eines Medikaments gibt, dann gibt es kein Potenzial für Präzisionsmedizin. Es ist auch nicht bekannt, ob die Unterschiede in der Blutdruckreaktion zwischen Personen für verschiedene Medikamente unterschiedlich sind, und das Ausmaß der Variationen bei Nebenwirkungen innerhalb und zwischen Personen ist besonders unbekannt. Die Lösung dieser Probleme ist für die Möglichkeiten einer präzisen blutdrucksenkenden Behandlung unerlässlich, und diese Studie soll diese Fragen zunächst beantworten.

Wenn diese Studie beweist, dass es Potenzial für eine personalisierte blutdrucksenkende Behandlung gibt, werden die Forscher die vielversprechendsten Prädiktoren für den Blutdruck und das Ansprechen auf Nebenwirkungen auf die vier wichtigsten Erstlinien-Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten untersuchen, wobei mehrere Modalitäten verwendet werden: Omics-Methoden in Kombination mit klinischen Daten. Unter Verwendung dieser Daten werden die Forscher ein Point-of-Care-Biomarker-Panel entwickeln und bewerten, das die Eignung jeder der blutdrucksenkenden Arzneimittelklassen für den einzelnen Patienten sowohl im Hinblick auf die erwartete blutdrucksenkende Wirkung als auch auf die Nebenwirkungen einstuft und somit liefert ein Hinweis auf die Priorität der Medikamente.

Die PHYSIC-Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, wiederholte Crossover-Studie mit sechs Behandlungsperioden: vier Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten, wobei die Behandlung mit zwei Klassen für jeden Patienten wiederholt wird. Die zu testenden Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten sind ein Diuretikum, ein Kalziumkanalblocker, ein ACE-Hemmer und ein Angiotensinrezeptorblocker. Die wiederholten Behandlungsperioden ermöglichen es den Forschern zu beurteilen, ob bei einem verblindeten Patienten in verschiedenen Behandlungsperioden eine konsistente Präferenz einer Behandlung gegenüber einer anderen besteht. Dies ist ein wichtiges, aber oft übersehenes Element bei der Erforschung des Potenzials der Präzisionsmedizin.

Für alle vier eingeschlossenen Arzneimittelklassen wurden evidenzbasierte Titrations- und Zieldosen gewählt. Die empfohlene Behandlungsdauer von 7-9 Wochen pro Behandlungsarm basiert auf aktuellen Leitlinien. Den Patienten wird eine Behandlungsreihenfolge zugewiesen, die auf einer Block-Randomisierung basiert, um sicherzustellen, dass die gleiche Anzahl von Patienten jedes Behandlungspaar wiederholt. Die Studie testet mehrere vordefinierte Hypothesen, die nicht für mehrere Tests angepasst werden. Die wichtigste Ergebnisvariable wird die Variation des ambulanten systolischen Blutdrucks am Tag sein, die verblindet bewertet wird.

Der Screening-Besuch (Besuch 1) findet mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung (Besuch 2) statt. Beim Screening werden einwilligende Patienten bewertet, um sicherzustellen, dass sie anfänglich die Eignungskriterien erfüllen. Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die diese Kriterien erfüllen, wird eine Registrierungsnummer zugeteilt. Der Umfang der bei diesem Besuch vorgenommenen Beurteilung umfasst Einwilligungsverfahren, Gewicht, Größe, Taillen- und Hüftumfang, körperliche Untersuchung, begleitende Medikation, Blutdruck und Blutentnahmen zur Sicherheitsbewertung und DNA-Genetik. Der Patient füllt zwei Fragebögen aus, die die Krankengeschichte und Ansichten über die Medizin abdecken. Um eine Einführung in die selbstberichteten Symptome und die Lebensqualität zu erhalten, die in einem elektronischen Tagebuch erfasst werden, und um eine Ausgangsmessung zu erhalten, werden die Patienten gebeten, sich in das Tagebuch einzuloggen und es unter Aufsicht des Studienpersonals auszufüllen.

Nach dem Screening-Besuch beendet der Patient die Einnahme jeglicher blutdrucksenkender Medikamente und beginnt mit einer unverblindeten Placebo-Einlaufphase von zwei Wochen, um einen unbehandelten Ausgangswert festzulegen, der zur Charakterisierung der Studienprobe verwendet wird. Während dieser Placebo-Run-in-Phase haben die Patienten Zugang zum elektronischen Tagebuch, um Symptome und Lebensqualität zu melden. Die Patienten werden außerdem per SMS aufgefordert, dieses Tagebuch in diesem Zeitraum einmalig zu Hause auszufüllen.

Bei Besuch 2 werden die Zulassungskriterien erneut überprüft. Die Begleitmedikation wird überprüft und der Blutdruck gemessen. Andere blutdrucksenkende Arzneimittel sind als Begleitmedikation nicht erlaubt. Die bei diesem Besuch vorgenommenen Grundlinienbewertungen umfassen die Entnahme von venösem Blut (DNA-Methylierung, RNA, Proteine ​​und Metaboliten), die Entnahme von Kapillarblut, die Sicherheitsentnahme, die Pulswellenanalyse, die Einleitung der 24-Stunden-Blutdruck- und EKG-Messung. Das Studienpersonal sammelt auch AE ́s über offene Fragen und Beobachtungen. Darüber hinaus füllen die Patienten einen validierten Fragebogen aus, um wahrgenommene Symptome im Zusammenhang mit Antihypertensiva (PERSYVE) zu messen.

Wenn alle Kriterien erfüllt sind, wird der Patient auf die fortlaufende Randomisierungsnummer randomisiert und erhält das erste Prüfpräparat (IP). Die IP wird einmal täglich genommen. Jeder Behandlungszeitraum beträgt 7-9 Wochen (Titrationsdosis 2 Wochen + Zieldosis 5-7 Wochen) und die Dosierung erfolgt zu Hause.

Am Tag nach dem Besuch bringen 2 Patienten die 24-Stunden-Blutdruck- und EKG-Geräte in die Klinik zurück.

Zwischen Visite 2 und 3 nehmen die Patienten zu Hause eine Dosis ein. Während der gesamten Studie haben die Patienten Zugang zu einem elektronischen Tagebuch für die Berichterstattung über Symptome und Lebensqualität unter Verwendung eines validierten Fragebogens, PERSYVE (nur Abschnitt 2.1 des Fragebogens wird in dieser Studie verwendet). Die Patienten werden auch per SMS aufgefordert, diesen Fragebogen zu bestimmten Zeitpunkten zu Hause auszufüllen – in Woche 3, Woche 5 und Woche 7 jeder Behandlungsperiode.

Bei Visite 3 jeder Behandlungsperiode kommt der Patient nüchtern in die Klinik zur venösen Blutentnahme (DNA-Methylierung, RNA, Proteine ​​und Metaboliten), Kapillarblutentnahme, Pulswellenanalyse, Begleitmedikationskontrolle, Blutdruckmessung und Einleitung der 24h Blutdruck- und EKG-Messung. Das Studienpersonal sammelt auch unerwünschte Ereignisse (AEs) über offene Fragen und Beobachtungen. Alle UEs werden vom Hauptprüfarzt beurteilt. Darüber hinaus werden die Patienten auch zwei Papierfragebögen ausfüllen; PERSYVE-Abschnitt 2.1 (identisch mit dem Fragebogen im elektronischen Tagebuch) und ein Fragebogen zur Bewertung der Behandlungspräferenz. Der Patient wird alle unbenutzten IP an die Stelle zurückgeben, mit Ausnahme von 1 Kapsel, die am nächsten Tag eingenommen wird. Das Studienpersonal wird dem Patienten die nächste Behandlung geben und der Patient wird einer Charge unterzogen, die mit einer 7-tägigen Auswaschphase mit Placebo beginnt, bevor die nächste Phase der aktiven Arzneimittelbehandlung beginnt. Schließlich werden Blutproben entnommen und nur bei Besuch 3 im letzten Behandlungszeitraum auf Sicherheitsparameter analysiert.

Bei Visite 4 (der Visite in Woche 8) endet die 24-Stunden-Blutdruck- und EKG-Messung.

Eine Woche nach Visite 4 im letzten Behandlungszeitraum kommt der Patient zu einer letzten Visite in die Klinik. Während dieses Besuchs wird der Patient gebeten, eine Gesamtbewertung der Behandlungspräferenz einschließlich aller Behandlungsperioden vorzunehmen. Ein unabhängiger und nicht verblindeter Studienarzt wird beauftragt, die Verblindung für jeden abgeschlossenen Patienten zu brechen und das bevorzugte IP für die kontinuierliche Anwendung zu verschreiben.