Eine Studie mit zwei Dosierungsschemata von Atezolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Urothelkarzinom der Blase, des Harnleiters, der Harnröhre oder des Nierenbeckens durch die aufnehmende Institution. Patienten mit gemischten Histologien müssen eine vorherrschende urotheliale Komponente aufweisen, wie vom Pathologen der einschreibenden Einrichtung überprüft.
• Lokal fortgeschrittene (T4b, beliebige N: beliebige T, N2-3) oder metastasierte (M1) Erkrankung, wie vom behandelnden Prüfarzt festgestellt.
• Alter ≥18 Jahre
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben und muss eine Stelle haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder interventionellen Radiologen wahrscheinlich eine akzeptable Tumorprobe für eine Kernbiopsie gemäß den folgenden pathologischen Kriterien ergibt .
• Der Proband muss zustimmen, sich während der Behandlung zwei forschungsgesteuerten Biopsien zu unterziehen.

• Patienten müssen ausreichend Tumorgewebe für PD-L1-Tests zur Verfügung haben. Angemessenes Tumorgewebe ist definiert als:

  • Bei Kernnadelbiopsieproben sollten nach Möglichkeit mindestens drei Kerne zur Bewertung eingereicht werden. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens drei Kerne) oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen. Proben, die durch Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss, Knochenmetastasen ohne Weichteilkomponente und Lavage entnommen wurden, sind nicht akzeptabel.
  • Für die Vorbehandlung von Archivgewebe müssen repräsentative Urothelkarzinom-FFPE-Tumorproben (Tumorblöcke oder 30 ungefärbte Objektträger) bereitgestellt werden. Patienten mit < 30 Objektträgern können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von MSK aufgenommen werden.
  • Es können primäre oder metastatische Proben (mit Ausnahme von Knochen, da diese für die PD-L1-Expression nicht auswertbar sind) eingereicht werden.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erhalten wurden:

  • ANC ≥ 1500 Zellen/μl
  • Leukozytenzahlen > 2500/µl
  • Lymphozytenzahl ≥ 300/µL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgender Ausnahme:
  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Gesamtbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

• AST und ALT ≤ 3,0 x ULN mit folgender Ausnahme:

  °Patienten mit Lebermetastasen können mit AST und ALT ≤ 5 x ULN aufgenommen werden

• Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN mit folgender Ausnahme:

  °Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen können mit alkalischer Phosphatase ≤ 5 x ULN aufgenommen werden

• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Alter x 1,018 [bei Frauen] x 1,159 [bei Schwarzen] Scr ist Serumkreatinin, k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, a ist -0,329 für Frauen und -0,411 für Männer, min gibt das Minimum von --Scr an /k oder 1, und max gibt das Maximum von Scr/k oder 1 an
• Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter und männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnern ist die Zustimmung (durch den Patienten und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis fortzusetzen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie bei metastasiertem Urothelkarzinom. Vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie mit erster Progression > 12 Monate ist erlaubt. Vorherige intravesikale Behandlungen wie BCG sind erlaubt, jedoch ist kein BCG innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erlaubt.

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1. Eine Kräutertherapie, die als Antikrebstherapie vorgesehen ist, muss ebenfalls mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt werden.
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie

  °Eine Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt.

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung
• Patienten mit anamnestisch bekannten oder aktiven Knochenmarkerkrankungen, bei denen eine Beeinträchtigung der Studientherapie zu erwarten ist (z. akute Leukämien, chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten/Blastenphase, chronische lymphatische Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorisches Myelom)

• Bekannte primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen

  • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
  • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
  • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt.
  • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screeningstudie Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 Screening ZNS-Röntgenuntersuchung ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥ 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide

• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit.
• Nachweis einer Herzerkrankung der NYHA-Funktionsklasse III oder IV
• Sensorische oder motorische periphere Neuropathie ≥ Grad 2
• Hörverlust ≥ Grad 2
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium.

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie können in Frage kommen.
• Patienten mit Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert werden können, können geeignet sein

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
  • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
  • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (d. h. kein Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  °Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können

• Geschichte der HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 ° Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind geeignet.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

  °Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.

• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie, aber nicht beschränkt auf, angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Zervix-, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifischem Antigen [PSA] ≤ 10 mg/mL usw.)

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln

  °Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4 erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind: Mindestens 12 Wochen seit der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen nach der letzten Dosis Keine schwere Vorgeschichte Immunbezogene Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 und 4)

• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-a oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit dem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation