Die Wechselwirkung zwischen Proteinaufnahme, Darmmikrobiota und Typ-2-Diabetes bei Probanden mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund (MICRODIET)

Kontext und Begründung:

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Darmmikrobiota ein Schlüsselelement in der Pathophysiologie von kardiometabolischen Erkrankungen (CMD) wie Typ-2-Diabetes (T2D) ist. Eine Hypothese ist, dass aus dem Darm stammende Metaboliten (aus der Nahrung) eine wichtige Rolle im Wirtsstoffwechsel spielen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass Imidazolpropionat (ImP), ein Abbauprodukt der essentiellen Aminosäure Histidin, von der Darmmikrobiota von T2D-Patienten, aber nicht von gesunden Probanden produziert wird. Die Darmmikrobiota selbst wird stark von Ernährung und ethnischer Zugehörigkeit beeinflusst. Die meisten Studien zu Ernährungsinterventionen haben sich jedoch auf die Rolle der Ballaststoffaufnahme konzentriert, und die Wirkung von Nahrungsprotein auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und die Metabolitenproduktion ist nicht gut bekannt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Reaktion auf eine diätetische Intervention vom grundlegenden Reichtum des Darmmikrobioms abhängen kann.

Haupthypothese: Abhängig von der Ausgangszusammensetzung des Darmmikrobioms könnte eine Verringerung der Proteinaufnahme die mikrobielle Produktion von Metaboliten wie ImP verringern und den Stoffwechsel des Wirts verbessern. Wir gehen auch davon aus, dass die Auswirkungen einer solchen Intervention vom ethnischen Hintergrund abhängen könnten.

Studienpopulation:

Personen mit Typ-2-Diabetes (T2D) kaukasischer oder karibischer Herkunft, 120 Patienten werden insgesamt eingeschlossen

Intervention:

Zuordnung nach Randomisierung zu einer der folgenden 2 Diäten:

• HP-Diät: proteinreiche (High Protein, HP) Diät mit 30 % Eiweiß, 40 % Kohlenhydraten und 30 % Fett (in % der Gesamtenergieaufnahme)
• LP-Diät: eiweißarme Diät (Low Protein, LP) mit 10 % Eiweiß, 55 % Kohlenhydrate und 35 % Fett (als % der Gesamtenergieaufnahme) An jede Diät angepasste Lebensmittelboxen (HP- oder LP-Fertiggerichte, HP oder LP Brot und Snacks) werden den Teilnehmern während der gesamten Studie zur Verfügung gestellt und erreichen 40-50 % ihrer vorgeschriebenen täglichen Energieaufnahme an 6 Tagen pro Woche.

Die Probanden müssen an drei Tagen in der Woche Ernährungstagebücher führen und haben außerdem wöchentlich Kontakt mit einem Ernährungsberater.

Besuche:

- Inklusionsbesuch V0 (maximal 1 Monat vor V1): Die Teilnehmer werden zunächst aus der diabetischen Bevölkerung der französischen Kohorte des europäischen Projekts METACARDIS rekrutiert. Personen, die für die Studie in Frage kommen, werden auf Aufnahme geprüft.

Baseline-Phänotypisierung wird durchgeführt (metabolische, entzündliche Blutmarker, Stuhl- und orale Mikrobiota-Probenahme, Körperzusammensetzung durch DXA, Fragebögen)

- Randomisierungsbesuch V1 (T0 – Beginn der Intervention): Die Randomisierung in 2 parallele Gruppen (proteinreiche oder proteinarme Diät) wird stratifiziert auf der Grundlage von metagenomischem Reichtum (erhalten aus Metacardis-Ergebnissen), Alter (< oder ≥ 60), Geschlecht, ethnischer Herkunft (Karibik oder Kaukasier).

Mahlzeitenverträglichkeitstest, anthropometrische Messungen, Messung des Ruheenergieverbrauchs, einwöchige CGMS, 24-Stunden-Harnstoffmessung werden durchgeführt.

- Nachsorgeuntersuchung V2 (T42 +/- 7 Tage): Untersuchung in der Mitte des Protokolls mit anthropometrischen Messungen, eine Woche CGMS, 24-Stunden-Urinharnstoffmessungen, Stuhlprobenentnahme.

- Ende des Studienbesuchs V3 (T84 +/- 7 Tage): Es wird eine Phänotypisierung durchgeführt (metabolische, entzündliche Blutmarker, Stuhl- und orale Mikrobiota-Probenahme, Körperzusammensetzung durch DXA, Fragebögen, Mahlzeitenverträglichkeitstest, anthropometrische Messungen, Messung des Energieverbrauchs im Ruhezustand, eine Woche CGMS, 24h Harnstoffmessung)

Statistische Analyse:

Es gibt keine Mehrfachhypothesen, da unsere Studie nur ein primäres Ziel hat (AUC-Delta der glykämischen Exkursion nach einem gemischten Mahlzeit-Toleranztest (MMT) zwischen Studienbeginn und 3 Monate nach der Intervention). Somit tritt das Problem des Typ-1-Fehlers nicht auf.

Der primäre Endpunkt wird analysiert, um die Änderungen der AUC für glykämische Exkursionen mit der Ernährung (reich vs. proteinarm) zu vergleichen, basierend auf dem anfänglichen metagenomischen Reichtum (hoch vs. niedrig) und der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasisch vs. karibisch). AUC-Änderungen nach diätetischer Intervention zwischen den verschiedenen Gruppen werden unter Verwendung von linearen Regressionsmodellen für wiederholte Messungen mit Anpassung für anfängliche Werte getestet. Die Auswirkung der Ernährungszusammensetzung innerhalb der Gruppen wird mit Bonferronis Post-hoc-Kovarianzanalyse (ANCOVA)-Analysen getestet. Für sekundäre Endpunkte werden die gleichen Ansätze für die Analyse von postprandialen Metaboliten (AUC, AUC, Post-MMT-Variation) verwendet. Unterschiede in der relativen Häufigkeit von Bakterienarten und funktionellen Modulen (erzeugt durch metagenomische Sequenzierung) und Fragebögen zur Lebensqualität werden auch nach Untergruppen mit uni-/multivariaten Analysen analysiert. Es werden Korrelationen zwischen Änderungen in bioklinischen Variablen und Änderungen in Messungen verschiedener Metaboliten gesucht.

Finanzierung:

• European Programme (Join Programme Initiative, JPI HDHL / ERA-NET cofund HDHL-INTIMIC, -Edition 2017) durch die National Agency for Research (ANR)
• Leducq Foundation (Forschungsstipendium 17CVD01 mit dem Titel „Gut Microbiome as a Target for the Treatment of Cardiometabolic Diseases“).
• K Santé Society, die Mahlzeiten für das Studium bereitstellt.
• Nutrisens Society liefert Snacks für die Studie.