Ketonester in T2DM

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine chronische und fortschreitende Stoffwechselerkrankung, die mit einer erhöhten Prävalenz kardiovaskulärer Ereignisse einhergeht und daher ein erhebliches globales Gesundheitsproblem darstellt. Die Ätiologie der Krankheit ist komplex und umfasst das Zusammenspiel von sowohl nicht modifizierbaren (d. h. genetische Veranlagung) als auch modifizierbaren (z. B. körperliche Aktivität, Ernährung, Körpermasse) Risikofaktoren. Personen mit T2DM haben eine eingeschränkte Fähigkeit, Glukose, das effizienteste Energiesubstrat des Körpers (liefert 2,58 ATP pro Sauerstoffmolekül), aufgrund einer verminderten Fähigkeit, Insulin zu produzieren und/oder zu verwerten, zu verwerten. Folglich besteht eine erhöhte Abhängigkeit vom Metabolismus von weniger effizienten Brennstoffquellen, hauptsächlich dem Metabolismus der freien Fettsäure Palmitat, die 2,33 ATP pro Molekül Sauerstoff produziert und dadurch den Sauerstoffbedarf um etwa 10 % relativ zum Glucosestoffwechsel erhöht. Diese erhöhten Sauerstoffkosten, die sich in Ruhe und während des Trainings manifestieren, erhöhen die Anstrengung, die erforderlich ist, um körperliche Aufgaben auszuführen, was von körperlicher Aktivität abhalten kann, was den Krankheitszustand und die Prävalenz damit verbundener kardiovaskulärer Komorbiditäten weiter verschlimmert und letztendlich die Lebensqualität verringern kann.

Während Ketonkörper in hohen Konzentrationen als toxisch bekannt sind, kann bei niedriger Dosis ß-Hydroxybutyrat, einer der am häufigsten produzierten Ketonkörper, als Stoffwechselsubstrat genutzt werden. Obwohl es per se kein effizienter Energiespeicher ist, kann die Energie zu geringeren O2-Kosten freigesetzt werden als freie Fettsäuren, wodurch 2,50 Einheiten ATP pro verbrauchter O2-Einheit erzeugt werden. Theoretisch wäre diese Effizienzsteigerung von 7 % für Menschen mit Herzerkrankungen und Diabetes von Vorteil. Während es mehrere Studien gibt, die den theoretischen Nutzen dieser Effizienzverbesserung in vitro oder in Tiermodellen belegen, wurde dies bisher nicht beim Menschen nachgewiesen.

Hemmer des Natriumglukosetransporters 2 (SGLT-2), eine Klasse von antihyperglykämischen Wirkstoffen, unterdrücken nachweislich die Insulinproduktion, während sie Glukagon stimulieren, eine Wirkung, die eine leichte Hyperketonämie hervorruft. Interessanterweise haben kürzlich durchgeführte Studien darauf hingewiesen, dass die Verwendung von SGLT-2-Inhibitoren eine kardioprotektive Wirkung hat, die durch eine signifikante Verringerung der kardiovaskulär bedingten Todesfälle bei Menschen mit Typ-2-Diabetes angezeigt wird. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass dieser Nutzen durch alternative Substratnutzung vermittelt wird. Diese Medikamente können jedoch nicht für alle Personen verwendet werden. Sie sind nicht zugelassen für Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion, was bei Menschen mit Herzinsuffizienz und Diabetes üblich ist, und sind wahrscheinlich auch nicht wirksam für Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion. Das damit verbundene Risiko für Genitalinfektionen liegt bei über 10 %, selbst bei denjenigen, denen die SGLT-2-Hemmer-Medikamente verschrieben wurden.

Exogene Ketonpräparate können in Form von Ketonestern eingenommen werden und haben sich als wirksam bei der Verbesserung des Stoffwechselprofils erwiesen, indem sie die zirkulierende Glukose und freie Fettsäuren verringern. Insbesondere hat sich gezeigt, dass ein Ketonmonoester (Kme)-Supplement bei gesunden Menschen innerhalb von 30 Minuten zu einem raschen Anstieg der ß-Hydroxybutyratspiegel im Blut führt. Wichtig ist, dass Kme nach der Einnahme zu ß-Hydroxybutyrat metabolisiert wird, der Isoform, die durch endogene Ketogenese produziert wird. Daher kann die orale Einnahme von Kme eine interessante Alternative zur Erhöhung von ß-Hydroxybutyrat und damit zur Verbesserung der metabolischen Effizienz und kardiovaskulären Funktion bei Personen mit T2DM sein.