Phase-II-Studie zur ctDNA-gesteuerten erneuten Behandlung mit Encorafenib plus Cetuximab bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem mCRC (BRICKET)

Einschlusskriterien:

• histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms;
• Alter ≥ 18 Jahre;
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1;
• BRAFV600E-Mutationsstatus von primärem Darmkrebs und/oder damit verbundenen Metastasen, durch lokale Laborbewertung gemäß Standardverfahren mittels molekularer Analyse der genomischen DNA;
• Metastasierende Erkrankung mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1. Kriterien;
• vorherige Behandlung mit Encorafenib plus Cetuximab mit oder ohne Chemotherapie (d. h. ±FOLFOX/FOLFIRI) in einer beliebigen Linie, die zu einem vollständigen/partiellen Ansprechen nach RECIST 1.1 oder einer Krankheitsstabilisierung führte, mit einem PFS dieser Behandlung von mindestens 6 Monaten Dauer;
• Dokumentation des Fortschreitens der RECIST 1.1-Krankheit während oder nach dem Ende der vorherigen Exposition gegenüber Encorafenib plus Cetuximab ± Chemotherapie;
• eine dazwischenliegende Behandlungslinie ohne BRAF- und EGFR-Inhibitor zwischen dem Ende der ersten Exposition gegenüber Encorafenib plus Cetuximab ± Chemotherapie und dem Zeitpunkt des Screenings;
• Zwischen dem Ende der vorherigen Exposition gegenüber Encorafenib plus Cetuximab ± Chemotherapie und der erneuten Behandlung mit Encorafenib plus Cetuximab lagen mindestens 4 Monate.
• vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1/PD-L1 allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4-Wirkstoff), im Fall von MSI-H oder dMMR mCRC;
• Verfügbarkeit einer Blutprobe für die ctDNA-Analyse innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung;
• BRAFV600E-Mutationsstatus der ctDNA beim Screening (Zentrallaborbewertung mittels GUARDANT360 CDx, Guardant Health);
• KRAS-, NRAS-, MAP2K1-Wildtyp-Status und MET-nicht-amplifizierter Status in ctDNA beim Screening (Zentrallaborbewertung mittels GUARDANT360 CDx, Guardant Health);
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe (Primärtumor und/oder Metastasen) für die Biomarkeranalyse;
• Neutrophile >1,5 x 109/L, Blutplättchen >100 x 109/L, Hgb >9 g/dl. Transfusionen sind zulässig, sofern der Patient in den letzten 4 Wochen nicht mehr als zwei Einheiten roter Blutkörperchen erhalten hat, um dieses Kriterium zu erfüllen.
• ausreichende Nierenfunktion, gekennzeichnet durch Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), oder berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min beim Screening;
• ausreichende Leberfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN und < 2 mg/dl. Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 × ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN beträgt; Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen. Bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms ist ein Wert des Gesamtbilirubins < 3 × ULN akzeptabel.
• ausreichende Elektrolyte zu Studienbeginn, definiert als Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum innerhalb institutioneller Normalgrenzen (Hinweis: Eine Ersatzbehandlung zur Erzielung ausreichender Elektrolyte ist zulässig).
• INR oder aPTT ≤ 1,5 × ULN;
• QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz ≤480 ms beim Screening;
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten in dieser Studie alle Frauen nach der Pubertät, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens zwölf aufeinanderfolgenden Monaten in der Postmenopause, sind chirurgisch unfruchtbar oder sexuell inaktiv. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus;
• Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, vom Studienscreening bis einen Monat nach der letzten Studienbehandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden, die vom Prüfarzt genehmigt wurden. Encorafenib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Daher wird weiblichen Patienten, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, empfohlen, ab der Screening-Phase für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine zusätzliche oder alternative Methode wie eine Barrieremethode (z. B. Kondom) anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist;
• schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren;
• Lebenserwartung von mindestens zwölf Wochen;
• Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber Prüfpräparaten oder einem Bestandteil der Prüfpräparate;
• Abbruch der vorherigen Behandlung mit Encorafenib und/oder Cetuximab mit oder ohne Chemotherapie aufgrund von Encorafenib- und/oder Cetuximab-bedingten unerwünschten Ereignissen;
• symptomatische Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Hinweise: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptika-Therapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression müssen ≥ 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression zeigen kann;
• leptomeningeale Erkrankung;
• andere gleichzeitig bestehende bösartige Erkrankungen oder bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von angemessen behandelten lokalisierten Basal- und Plattenepithelkarzinomen oder Gebärmutterhalskrebs in situ;
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder zwei Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion (d. h. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion) oder Krankheit, die die Absorption oraler Studieninterventionen erheblich verändern kann, oder kürzliche Veränderungen der Darmfunktion, die auf einen aktuellen oder bevorstehenden Darmverschluss hinweisen;
• Einnahme von pflanzlichen Medikamenten/Nahrungsergänzungsmitteln oder Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, ≤ 1 Woche vor Beginn der Behandlung;
• Diagnose einer interstitiellen Pneumonitis oder Lungenfibrose;
• bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung;
• Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die einen medizinischen Eingriff (immunmodulierende oder immunsuppressive Medikamente oder eine Operation) erfordert) ≤12 Monate vor der ersten Dosis;
• eingeschränkte Leberfunktion, definiert als Child-Pugh-Klasse B oder C;

• klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte eines akuten Myokardinfarkts, akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) ≤6 Monate vor der Registrierung;
  • behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II und höher);
  • aktuelle Vorgeschichte (innerhalb eines Jahres vor der Registrierung) oder Vorliegen klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern oder unkontrollierter paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie);
• QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz > 480 ms beim Screening und unkontrolliertes Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie;
• schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die von der Screening-Phase bis 1 Monat nach der letzten Probebehandlung nicht zur Empfängnisverhütung (Barriereverhütung oder orale Empfängnisverhütung) bereit sind;
• verbleibende CTCAE-Toxizität ≥ Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie 2. Grades oder Neuropathie 2. Grades
• aktive Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, ulzerative Keratitis oder schweres trockenes Auge.