Therapeutisches Arzneimittelmonitoring für Linezolid bei der Behandlung von Rifampin-resistenter Tuberkulose (THERMOL)

Arzneimittelresistente Tuberkulose (TB) ist eine große weltweite Epidemie und stellt eine besondere Bedrohung für HIV-infizierte Personen dar. Da nur begrenzt wirksame Medikamente zur Behandlung zur Verfügung stehen, führen multiresistente und weitgehend resistente Tuberkulose zu einer hohen Sterblichkeitsrate und gefährden die weltweiten Bemühungen zur Tuberkulose- und HIV-Kontrolle.

Kürzlich wurde festgestellt, dass neue und zweckentfremdete Medikamente die Überlebens- und Heilungsraten verbessern. Linezolid – ein Medikament, das ursprünglich zur Behandlung grampositiver Infektionen entwickelt wurde – verfügt über eine erhebliche Anti-TB-Wirkung und stand im Mittelpunkt dieser Behandlungsrevolution. Seit 2018 empfiehlt die WHO, dass alle Behandlungsschemata für multi-DR/Rifampicin-resistente (MDR) und extensiv resistente Tuberkulose (XDR) Tuberkulose Linezolid umfassen. Bei langfristiger Gabe kommt es jedoch sehr häufig zu Linezolid-assoziierten Toxizitäten – insbesondere zu Myelosuppression und peripherer Neuropathie –, die 50–80 % der Patienten betreffen und oft einen vorübergehenden oder dauerhaften Abbruch der Therapie erforderlich machen. Bei solchen Unterbrechungen besteht für die Patienten das Risiko eines Behandlungsversagens und der Entstehung zusätzlicher Resistenzen gegen Linezolid oder eines der anderen Arzneimittel im Behandlungsschema. Da der Einsatz von Linezolid weltweit weiter zunimmt, könnte sich eine solche Resistenz ausbreiten und ein wertvolles Medikament verschwenden. Früher durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, dass die Toxizität von Linezolid mit der minimalen Plasmakonzentration zusammenhängt und dass das Medikament eine erhebliche interindividuelle Variabilität aufweist. Das Forscherteam geht daher davon aus, dass die therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) diejenigen mit höheren Linezolid-Konzentrationen identifizieren und präventive Dosisreduktionen ermöglichen könnte, die Arzneimitteltoxizität und vorzeitiges Absetzen verhindern könnten.

Diese Studie wird im Nkqubela TB Specialist Hospital in East London, Südafrika, durchgeführt. Die TB-Diagnose und das anfängliche Behandlungsschema werden vom klinischen Team des Krankenhauses gemäß den örtlichen Richtlinien festgelegt. Nach der Einschreibung werden die Teilnehmer nach der Einschreibung randomisiert, um sich entweder einer Strategie zur therapeutischen Arzneimittelüberwachung (TDM) für LZD oder einer Standardtherapie (SOC) zu unterziehen. Bei den Teilnehmern beider Arme wird etwa eine Woche nach der Aufnahme (innerhalb eines Monats nach Beginn der TB-Behandlung) eine Plasma-Talkonzentration von Linezolid ermittelt. Die von TDM-Arm-Teilnehmern entnommenen PK-Proben werden vom Laborpersonal der Universität Kapstadt analysiert. Die von SOC-Teilnehmern gesammelten PK-Proben werden für zukünftige Analysen gespeichert.

Die Standardbehandlung für RR-TB in Südafrika umfasst eine 6-monatige Therapie, einschließlich Linezolid 600 mg täglich für die Dauer der Behandlung. Bei Patienten im TDM-Arm, deren Konzentration über einem festgelegten Schwellenwert (2,5 mg/l) liegt, wird die LZD-Dosis auf 300 mg täglich reduziert, während bei Patienten im SOC-Arm nur eine routinemäßige Überwachung erfolgt. Alle Teilnehmer werden monatlich auf hämatologische und neurologische Toxizität untersucht. Krankenhaus- und Klinikanbieter werden alle Behandlungen mit Ausnahme der TDM-gesteuerten Linezolid-Dosisreduktion verwalten. Wenn bei Teilnehmern im SOC- oder TDM-Arm eine Linezolid-Toxizität auftritt, können Krankenhaus- und Klinikanbieter beschließen, Linezolid vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen, unabhängig von einer vorherigen TDM-gesteuerten Dosisreduktion, gemäß den nationalen Richtlinien Südafrikas.

Ziel 1 (primäres Ergebnismaß dieser Studie) und Ziel 2 (das erste sekundäre Ergebnismaß) werden im Abschnitt „Ergebnismaße“ beschrieben. Für Ziel 3 wird die Populations-PK-Modellierung verwendet, um die komplexe Beziehung zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Linezolid und dem zeitlichen Verlauf der Toxizitäten zu untersuchen. Es wird auch festgestellt, ob diejenigen, deren Dosis gesenkt wird, weiterhin die Expositionsziele für die Arzneimittelwirksamkeit erreichen. Südafrika hat weltweit die höchste Belastung durch arzneimittelresistente Tuberkulose und HIV und ist weltweit führend bei der Einführung neuer Medikamente und Therapien gegen RR-TB. Die Ziele dieser Studie werden die Beantwortung grundlegender Fragen zur LZD-Pharmakologie sein, die einen direkten Einfluss auf deren Verwendung in Südafrika und weltweit haben werden.