Eine offene, einarmige Phase-2-Studie zur autologen adoptiven M-CENK-Zelltherapie und N-803 (IL-15-Superagonist) in Kombination mit Gemcitabin bei Teilnehmern mit rezidivierendem platinresistentem hochgradigem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. ≥18 Jahre und <85 Jahre alt.
2. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung verstehen und vorlegen, die den relevanten Richtlinien des Institutional Review Board (IRB) oder des Independent Ethics Committee (IEC) entspricht.
3. Die Teilnehmer müssen für eine Einzelwirkstofftherapie als nächste Therapielinie geeignet sein, wie vom Prüfer festgelegt.
4. Die Teilnehmer müssen zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten haben.
5. Bestätigte Diagnose eines platinresistenten hochgradigen epithelialen Eierstockkrebses, primären Peritoneal- oder Eileiterkrebses. Platinresistent ist definiert als ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt von 1 bis 3 platinbasierten Chemotherapien.
6. Es muss mindestens eine Läsion vorliegen, die der Definition einer messbaren Krankheit gemäß den RECIST v1.1-Kriterien entspricht.

7. Muss mindestens eine, aber nicht mehr als drei vorherige systemische Krebstherapielinien erhalten haben und während oder unmittelbar nach der vorherigen Therapie an einer fortschreitenden Erkrankung (PD) leiden. Die Progression wird ab dem Datum der letzten verabreichten Dosis einer platinbasierten Therapie bis zum Datum der Röntgenaufnahme berechnet, die Anzeichen einer Progression zeigte.

   • Teilnehmer, die eine platinbasierte Therapielinie erhalten hatten, müssen mindestens vier Zyklen ihrer anfänglichen platinhaltigen Therapie erhalten haben, ein Ansprechen (vollständig oder teilweise) gezeigt haben und dann zwischen 3 und 6 Monaten nach der letzten Dosis an Parkinson erkrankt sein.
   • Teilnehmer, die zuvor zwei oder drei platinbasierte Therapielinien erhalten hatten, müssen während der Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis an PD erkrankt sein.
8. Teilnehmer mit Keimbahn- oder somatischen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen müssen zuvor eine PARP-Inhibitor-Therapie als Erhaltungs- oder Behandlungstherapie erhalten haben.
9. Muss über einen ausreichenden peripheren venösen Zugang an beiden Armen verfügen oder bereit sein, einen vorübergehenden Gefäßzugang für die Apherese-Sammlung einzurichten, wenn der Prüfer dies für erforderlich hält.
10. Während des Aphereseverfahrens muss man etwa 6 Stunden lang mit eingeschränkter Bewegung sitzen oder sich zurücklehnen können.
11. Die Teilnehmer müssen zuvor auf FRα getestet worden sein. Bei einem positiven Testergebnis muss ihnen eine Behandlung mit Mirvetuximab soravtansine-gynx angeboten worden sein.
12. Vereinbarung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung bis zu 7 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zustimmen. Zu einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören chirurgische Sterilisation (z. B. Tubenligatur), orale Sterilisation, Injektionen, zwei Formen von Barrieremethoden (z. B. Zwerchfell), Intrauterinpessare (IUPs) und Hormontherapie.
13. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1.
14. Größere chirurgische Eingriffe müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen und genesen sein.

15. Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3
    • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 × ULN)
    • Albumin ≥ 3,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 nach Cockcroft-Gault-Formel (Anhang C.1)
    • Sauerstoffsättigung: ≥ 90 % der Raumluft
16. Teilnehmer mit einer früheren bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
17. Bei bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) (Anhang B.2) durchgeführt werden. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.
18. Erwartetes Überleben > 16 Wochen.
19. Erklärte Bereitschaft, die Studienabläufe einzuhalten.
20. Kann an erforderlichen Studienbesuchen teilnehmen und zur angemessenen Nachsorge zurückkehren, wie in diesem Protokoll gefordert.

Alle Einschlusskriterien müssen mit „Ja“ beantwortet werden, damit ein Teilnehmer an der Studie teilnehmen kann.

Ausschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, dürfen die Teilnehmer keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Teilnehmer mit klarzelliger, schleimiger oder sarkomatöser Histologie, gemischten Tumoren mit einer der oben genannten Histologien oder niedriggradigem oder grenzwertigem Ovarialtumor.
2. Fernmetastasen außerhalb der Bauch-Becken-Höhle (z. B. Zentralnervensystem, Lunge, Knochen usw.).
3. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der M-CENK-Zellinfusion eine Antitumor-Chemotherapie oder andere Prüfpräparate oder innerhalb von 4 Wochen zuvor eine Immuntherapie erhalten oder haben sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt, die mehr als zwei Wochen zuvor verabreicht wurden. Mit dieser Formulierung soll sichergestellt werden, dass den Teilnehmern innerhalb des angegebenen Zeitfensters keine Antitumor-Chemotherapie oder andere Prüfpräparate verabreicht werden, da diese möglicherweise die M-CENK-Zellaktivität beeinträchtigen können. Daher wird die Auswaschperiode durch die Zeit ab der NK-Zell-Infusion und nicht durch die Patientenrekrutierung definiert. Bei der Bestätigung der Eignung wird das Studienteam gebeten, zu bestätigen, dass gemäß dem geplanten M-CENK-Zell-Dosierungsplan die Auswaschphase für jede Arzneimittelklasse abgeschlossen sein sollte.
4. Aktueller Darmverschluss, Vorgeschichte eines Darmverschlusses oder hohes Risiko für einen Darmverschluss (nach Meinung des Prüfarztes).
5. Schlechte orale Aufnahme, die eine parenterale Ernährung oder die Abhängigkeit von intravenösen Flüssigkeiten erfordert.
6. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Aszites.
7. Empfang anderer Ermittlungsbeamter.
8. Empfänger von soliden Organtransplantaten (Allotransplantaten).
9. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder andere bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalskrebs oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen oder Krebsarten, an denen der Patient nach der Behandlung mit kurativer Absicht > 1 Jahr lang krankheitsfrei war.
10. Bekannte Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber sulfahaltigen Studienmedikamenten.
11. Bekannte Allergie gegen Dimethylsulfoxid (DMSO).
12. Vorgeschichte einer immunvermittelten Toxizität während der Immuntherapie, die zum dauerhaften Absetzen der Therapie führte (wie auf dem Produktetikett oder in den Konsensrichtlinien empfohlen) ODER jede immunvermittelte Toxizität, deren Behandlung eine intensive oder längere Immunsuppression erforderte (mit Ausnahme einer Endokrinopathie, die gut behandelt wird) die durch Ersatzhormone kontrolliert werden) sind ausgeschlossen.
13. Autoimmunerkrankungen: Entzündliche Darmerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit symptomatischen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis). [Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Hashimoto-Thyreoiditis.
14. Systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis systemischer Steroide für mindestens 4 Wochen vor der NK-Zell-Infusion). Mit dieser Formulierung soll sichergestellt werden, dass den Teilnehmern innerhalb des angegebenen Zeitfensters keine systemischen Steroide verabreicht werden, da dies möglicherweise die NK-Zellaktivität beeinträchtigen kann. Daher wird die Auswaschperiode durch die Zeit ab der NK-Zell-Infusion und nicht durch die Patientenrekrutierung definiert. Bei der Eignungsbestätigung wird das Studienteam gebeten, zu bestätigen, dass gemäß dem geplanten NK-Zell-Dosierungsplan die Auswaschphase abgeschlossen sein sollte.
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
16. HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit den in dieser Studie verwendeten antiretroviralen Wirkstoffen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden.
17. Aktive unkontrollierte Hepatitis B oder C sind nicht förderfähig, da bei ihnen ein hohes Risiko einer tödlichen, behandlungsbedingten Hepatotoxizität im Rahmen einer Knochenmarkssuppression besteht. Bekannte nichtinfektiöse Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.
18. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Bei der Eignungsbestätigung wird das Studienteam gebeten, zu bestätigen, dass gemäß dem geplanten NK-Zell-Dosierungsplan die Auswaschphase abgeschlossen sein sollte.

Alle Ausschlusskriterien müssen mit „Nein“ beantwortet werden, damit ein Teilnehmer an der Studie teilnehmen kann.