Wirksamkeit und Verträglichkeit von niedrig dosiertem Enzalutamid bei Prostatakrebs (LODE)

Prostatakrebs ist mit geschätzten 299.000 neuen Fällen im Jahr 2024 die häufigste Krebserkrankung bei Männern in den Vereinigten Staaten und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Seit 2014 ist die Inzidenzrate von Prostatakrebs um 3 % pro Jahr gestiegen, was hauptsächlich auf einen Anstieg von 4–5 % pro Jahr bei Diagnosen im regionalen und fernen Stadium zurückzuführen ist, der bereits 2011 begann. Auch die Zahl der Erkrankungen im lokalisierten Stadium stieg von 73,5 pro 100.000 im Jahr 2014 auf 84,8 pro 100.000 im Jahr 2019, obwohl der Trend statistisch noch nicht signifikant ist. Einer kürzlich durchgeführten Studie zufolge wurde bei mehr als der Hälfte der Männer in den Vereinigten Staaten, die mit metastasiertem Prostatakrebs leben, zunächst eine Erkrankung im lokalisierten oder regionalen Stadium diagnostiziert. In Italien gab es im Jahr 2023 mehr als 41.000 diagnostizierte Fälle und 8.200 Todesfälle, was fast einem Fünftel aller bei Männern entdeckten Krebserkrankungen entspricht, und über 560.000 prävalenten Fällen von Prostatakrebs bei Männern.

Enzalutamid ist ein oraler Androgenrezeptor-selektiver Inhibitor der neuen Generation, der bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs eine Tumorrückbildung und Wachstumsunterdrückung induziert. Es ist wirksam und gut verträglich im Vergleich zu anderen Krebsmedikamenten (Ex-Chemotherapie), aber in der Praxis ist es bei Patienten mit Komorbidität oder schlechter Leistungsfähigkeit sehr oft notwendig, die Dosis zu reduzieren, um Müdigkeit oder andere unerwünschte Ereignisse zu reduzieren. Mehrere randomisierte Studien haben die Bedeutung von Enzalutamid bei der Behandlung von Prostatakrebs unterstrichen. Ursprünglich von der Food and Drug Administration im Jahr 2012 für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs zugelassen, die zuvor Docetaxel erhalten hatten, wurden die Indikationen im Oktober 2020 aktualisiert, um Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, die einen biochemischen Rückfall erleiden, oder mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs einzuschließen. empfindlicher Prostatakrebs.

Die empfohlene Standarddosis von 160 mg pro Tag hat zahlreiche Nebenwirkungen und häufig sind Dosisreduktionen erforderlich.

In der Phase-I-Studie wurde Enzalutamid (MDV3100) in einer Dosis zwischen 30 und 600 mg pro Tag verabreicht. Es gab einen linearen Anstieg der Steady-State-Serumkonzentration mit der Dosis, es wurden jedoch bei allen Dosen, einschließlich 40–60 mg pro Tag, Antitumorwirkungen beobachtet. Die Schwere der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, einschließlich Müdigkeit und neurologische Störungen, hing mit der Arzneimitteldosis zusammen.

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass seine Wirksamkeit bei niedrigeren Dosen erhalten bleiben könnte, was zu einer deutlichen Verbesserung der Sicherheit und Verträglichkeit führt. In zwei früheren Beobachtungsstudien bei metastasiertem Prostatakrebs zeigte niedrig dosiertes Enzalutamid (≤ 80 mg pro Tag) im Vergleich zur Standarddosis (160 mg pro Tag) keinen Unterschied im Gesamtüberleben und im progressionsfreien Überleben des prostataspezifischen Antigens. Interessanterweise gab es in der niedrig dosierten Gruppe einen Trend zu einer besseren prostataspezifischen Antigenreaktion und einem deutlich längeren Leben.

Basierend auf den in diesen Studien beobachteten Ergebnissen gehen wir davon aus, dass in unserer retrospektiven Kohorte von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs diejenigen, die niedrige Enzalutamid-Dosen erhielten, ein progressionsfreies Überleben von einem Jahr haben werden, das mit der vollen Dosis vergleichbar ist. Wir erwarten auch eine geringere Rate unerwünschter Ereignisse