Studie an Patienten mit haariger Zellleukämie zum Testen des Zielwirkstoffs Tovorafenib in Kombination mit Rituximab und verglichen die Kombination mit der aktuellen Standardbehandlung

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer klassischen Haarzellleukämie (HCL) haben, einschließlich der Nachweis der BRAF -V600E -Mutation durch Immunhistochemie, molekulare diagnostische Tests oder Polymerasekettenreaktion (PCR)
• Nur Phase 1B: Vorherapie mit mindestens einem purin-Nukleosid-analog-haltigen Regime (Fludarabin, Pentostatin oder Cladribin), sofern nicht kontraindiziert. Früher Vemurafenib allein ist in der rezidivierten/refraktären Kohorte erlaubt
• Nur Phase 2: Keine vorherige HCL-gerichtete Behandlung für die Front-Line-Kohorte. Das Design dieser Kohorte ist so, dass die Patienten naiv behandelt werden müssen
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosier- oder Negativereignisse (AE) Daten zur Verwendung von Tovorafenib (Day101) oder Cladribine in Kombination mit Rituximab bei Patienten <18 Jahre verfügbar sind, sind Kinder aus dieser Studie ausgeschlossen

• Die Patienten müssen Indikationen für die Behandlung von CHCL erfüllen:

  • Absolutneutrophile Zählung <1.000/mcl
  • Blutplättchen <100.000/mcl
  • Hämoglobin <10 g/dl
  • Wiederkehrende Infektionen
  • Symptomatische und/oder progressive extramedulläre Erkrankungen einschließlich Lymphknoten und Knochenläsionen
  • Progressive oder symptomatische Splenomegalie oder Hepatomegalie
  • Krankheitsbedingte konstitutionelle Symptome, die aus unerklärlichen Gewichtsverlust von mehr als 10% Körpergewicht während der vorangegangenen 6 Monate, der aktiven Version der gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Grad 2 oder 3 Müdigkeit und/oder Fieber> 100,5 FLUs oder Nachtschwitzungen für> 2 Wochen ohne aktive Infektion, bestehen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%); ECOG -Leistungsstatus> 2 (Karnofsky <60%) ist zulässig, wenn sie aufgrund von HCL berücksichtigt werden
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalen (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serum -glutamische Oxalacetic -Transaminase [SGOT])/Alanin -Aminotransferase (ALT) (Serum -Glutamic -Pyruv -Transaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionelle ULN (es sei denn Bilirubin ist ≤ 2,0 x Uln)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 mg/g
• HIV-infizierte Patienten mit menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) bei einer wirksamen antiretroviralen Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie in Frage kommen
• Bei Patienten mit Hinweisen auf eine Infektion mit chronischer Hepatitis -B -Virus (HBV) muss die HBV -Viruslast bei der unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit Hepatitis -C -Virus (HCV) müssen behandelt und geheilt worden sein. Bei Patienten mit HCV -Infektionen, die derzeit behandelt werden
• Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren Naturgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu stören, können für diese Studie berechtigt sind
• Elektrokardiogramm (EKG) ohne Hinweise auf klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder Ischämie, wie vom Forscher bestimmt und ein geschwindigkeitskorrigiertes QT-Intervall (QTC, Bazett-Formel) von <480 msc bestimmt

• Die Auswirkungen von Tovorafenib (Tag101), Cladribine und Rituximab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. For this reason and because BRAF kinase inhibitor agents as well as other therapeutic agents used in this trial are known to be teratogenic, women of child-bearing potential (WOCBP) and men must agree to use two forms of adequate contraception (including a highly effective birth control method in addition to a barrier method) during treatment prior to study entry and for the duration of study treatment participation and 12 months after the last dose of the study medication

  • WOCBP sollte während der Behandlung und 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente wirksame nicht hormonelle Empfängnisverhütung verwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Bei männlichen Patienten mit einem weiblichen Partnerpotential sollte zusätzlich zu einer der hochwirksamen Verhütungsmethoden vor der Studie ein Kondom zur Empfängnisverhütung verwendet werden, für die Dauer der Studienbehandlung und 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente. Männliche Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie kein Kind Vater Vater Vater oder Sperma spenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen. Legal autorisierte Vertreter (LARS) können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und eine Einverständniserklärung geben

Ausschlusskriterien:

• Die Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) mit HCL ist sehr selten, und daher ist die Biologie der Krankheit bei Patienten mit ZNS -Beteiligung möglicherweise nicht repräsentativ für die untersuchte Krankheit als Ganzes. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind berechtigt, wenn die Nachuntersuchung der Gehirnhirn nach der ZNS-gerichteten Therapie keinen Hinweis auf das Fortschreiten zeigt
• Patienten mit HCl, die BRAF V600E -Mutation negativ sind und Patienten mit der Variante HCL
• Patienten, die sich aufgrund einer früheren Krebstherapie nicht von AEs erholt haben (d. H. Auf Resttoxizitäten> Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Untersuchungsmittel erhalten
• Patienten, die schwanger sind, stillen und/oder nicht bereit sind, während des Untersuchungszeitraums und 12 Monate nach Abschluss der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten mit allergischen Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tovorafenib (Day101) oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zugeordnet sind
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente
• Patienten mit der Unfähigkeit, orale Medikamente oder mit Magen -Darm -Beeinträchtigungen zu schlucken
• Lebend- oder lebendige Impfstoffe werden nicht empfohlen für Patienten, die eine Cladribininjektion erhalten
• Patienten mit unkontrollierten Intercurrent -Erkrankungen oder anderen signifikanten Erkrankungen, die an diesem Protokoll unangemessen gefährlich sind
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tovorafenib (Day101) ein BRAF -Kinase -Inhibitor -Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortifacienteffekte ist. Da es ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für AEs bei Säuglingen in Krankenpflege gibt, die infolge der Behandlung der Mutter mit Tovorafenib (Tag 101) sekundär sind, sollte das Stillen abgesetzt werden, wenn die Mutter mit Tovorafenib behandelt wird (Tag 101). Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Agenten gelten