Sotorasib in Kombination mit Trastuzumab Deruxtcan zur Behandlung von lokal fortschrittlicher und metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit einer KRAS-G12C-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch lokal fortgeschrittene oder metastasierte Kras^G12C-Mutant-NSCLC dokumentiert haben, die zuvor mit einem KRAS-G12C-Inhibitor und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) oder einer Chemotherapie +/- ICI behandelt wurde, entweder bei gleichzeitiger oder sequentieller Angaben
• Die Patienten müssen eine KRAS -G12C -Mutation haben, die durch Tumorgewebe oder Plasma zirkulierende Tumor -Desoxyribonukleinsäure (CTDNA) -Profile unter Verwendung eines CLIA (CLIA) -Kollektors der klinischen Laborverbesserung (CLIA) von amerikanischer Pathologen (CAP) akkreditierte Plattform identifiziert wurde. Lokale molekulare Tests sind zulässig. Tests müssen in den letzten 5 Jahren vor der Einschreibung in diese Studie durchgeführt worden sein
• Es müssen Daten verfügbar sein, für die die Behandlung der Patienten mit der Behandlung von Kras^G12C die Patientin erhalten hat, und die Daten, die sie erhalten haben (Art der verwendeten KRAS -G12C -Inhibitor und Start- und Enddaten müssen vor der Aufnahme erfasst werden)
• Die Daten müssen an dem Datum verfügbar sein, an dem Patienten die letzte Dosis von KRAS -G12C -Inhibitor und das Datum des Fortschreitens der Krankheit bei ihrer letzten Behandlung vor dem Screening für diese Studie erhalten haben. Daten müssen über die letzte Behandlung verfügbar sein, die sie erhalten haben, und wenn es nicht einen Kras -G12C -Inhibitor enthielt oder nicht. Die Zeit zwischen dem letzten KRAS -G12C -Inhibitor und der Behandlung in dieser Studie wird vor der Einschreibung gesammelt
• Daten müssen über den Status des historischen HER2 -Immunhistochemie (IHC) (TEST -DATUM, TEILSPRÜFUNGSPRÜFUNG, DER FÜR DEN IHC -Test, Bewertungssystem (d. H. Brust gegen [vs.] Magen), verfügbar sein, und die Ergebnisse müssen vor der Aufnahme erfasst werden). Patienten, die diese Informationen nicht für die Sammlung zur Verfügung haben, werden in dieser Studie nicht aufgenommen
• Die Patienten müssen messbare Erkrankungen haben, wie durch Recist V1.1 unter Verwendung der Computertomographie (CT) oder der Magnetresonanztomographie (MRT) definiert. Bisher bestrahlte Läsionen können nur als Zielläsionen gezählt werden, es sei denn

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Signatur der Einverständniserklärung

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Verwendung von Sotorasib (AMG-510) in Kombination mit DS-8201A (T-DXD) bei Patienten <18 Jahre verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)
• Leukozyten ≥ 3.000/mcl (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)

  • Es ist keine Verabreichung des Granulozytenkolonienstimulierfaktors (G-CSF) innerhalb von 1 Woche vor dem Screening-Bewertung zulässig

• Blutplättchen ≥ 100.000/mcl (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)

  • Innerhalb von 1 Woche vor der Screening -Bewertung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen zulässig
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze der Normalen (ULN) (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung) (<3 x ULN in Anwesenheit des dokumentierten Gilbert -Syndroms oder der Lebermetastasen zu Studienbeginn)
• Aspartate aminotransferase (AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT])/alanine aminotransferase (ALT)(serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutional ULN (within 14 days of enrollment) (< 5 x ULN in participants with liver metastases)
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR)/Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)
• Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle ULN- oder Kreatinin -Clearance (CRCL) ≥ 30 ml/ min/ wie durch (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) (innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung)
• Die Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% entweder durch ein Echokardiogramm (Echo) oder ein multigierter Erwerbs (Muga) -Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung haben
• Infizierte Patienten mit menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) bei einer wirksamen antiretroviralen Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie in Frage kommen
• Bei Patienten mit Anzeichen einer Infektion mit chronischer Hepatitis -B -Virus (HBV) muss die HBV -Viruslast bei der unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit Hepatitis -C -Virus (HCV) müssen behandelt und geheilt worden sein. Bei Patienten mit HCV -Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV -Virusbelastung haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen können mit 1 -tägiger Auswaschung für stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und 2 Wochen Auswaschung für die gesamte Gehirnstrahlung (WBRT) berechtigt sind
• Patienten mit neuen oder progressiven Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) sind berechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt
• Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben
• Die Patienten müssen ein korrigiertes QT -Intervall (QTC) ≤ 470 ms für Frauen und ≤ 450 ms für Männer (basierend auf durchschnittlichem Screening -Triplizaten) aufweisen.
• Die Patienten müssen bereit sein, eine obligatorische Biopsie vor der Behandlung zu unterziehen (28 Tage vor Beginn der Behandlung am Zyklus 1 Tag 1 [C1D1]) für Patienten, die in die Expansionsphase (Phase II) eingeschlossen sind. Die Biopsie vor der Behandlung ist optional für Patienten, die in die Dosis-Eskalationsphase eingeschlossen sind (Phase I).
• Patienten müssen die Fähigkeit haben, orale (PO) Medikamente aufzunehmen und zu halten
• Die Auswirkungen der Kombination von Sotorasib (AMG-510) und DS-8201A (T-DXD) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und wegen teratogener Topoisomerase-1-Inhibitor-Wirkstoffe, die an eine Topoisomerase-1-Inhibitor-Wirkstoffe konjugiert sind, müssen Frauen mit kindlichem Potenzial (WOCBP) zustimmen, doppelte Verhütungsmethoden zu verwenden, und müssen bei Screening eine negative Serumschwangerschaftstests aufweisen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Frauen, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben sind, müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden, wenn sie sexuell aktiv sind, oder den Geschlechtsverkehr während der Studienbehandlung und 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments den Geschlechtsverkehr vermeiden. Sotorasib (AMG-510) kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern, und daher sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, eine Barrieremethode für die Studie und weitere 7 Tage nach der letzten Dosis von Sotorasib (AMG-510) hinzufügen. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben sind, müssen sich auch darauf einigen, eine hochwirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn sie sexuell aktiv sind, oder den Geschlechtsverkehr während der gesamten Studie und 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienmedikamenten zu vermeiden. Um die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber Sotorasib (AMG-510) durch Sperma zu verhindern
• Frauen mit nicht kindhaltigem Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligation oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontaner Amenorrhoe (in fragwürdigen Fällen, eine Blutprobe mit gleichzeitiger Follikel-stimulierendes Hormon [FSH]> 40 miu/ml und Östradiol <40 pg/ml [<147 pmol/l] ist bestätigend) sind berehlig. Frauen zur Hormonersatztherapie (HRT) und deren Menopausalstatus Zweifel ist, müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden, die für Frauen mit gebärgendem Potenzial für Kinder skizziert werden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT einstellen, um die Bestätigung des Status nach der Menopause vor der Studienaufnahme zu ermöglichen. Für die meisten Formen von HRT vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutausbildung; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung von HRT ab. Nach Bestätigung ihres Status nach der Menopause
• Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Untersuchungszeitraums und mindestens 4 Monate nach der endgültigen Studienmedikamentenverabreichung keine Spermien einfrieren oder spenden. Die Erhaltung der Spermien sollte vor der Einschreibung in diese Studie berücksichtigt werden
• Weibliche Probanden dürfen keine OVA -OVAs und während des gesamten Studienbehandlungsperiode und für mindestens 7 Monate nach der endgültigen Studienmedikamentenverabreichung nicht spenden oder für ihre eigene Verwendung abrufen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen. Legal autorisierte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und eine Einverständniserklärung geben

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer (nicht-infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die Steroide benötigte, die aktuelle ILD oder die vermutete ILD nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden können. Diese Patienten werden ausgeschlossen, da bekannt ist, dass DS-8201A (T-DXD) das Risiko für die Entwicklung von ILD und Pneumonitis erhöht
• Patients with clinically severe pulmonary compromise resulting from intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disorder (i.e., pulmonary emboli within three months of the study enrollment, severe asthma, severe chronic obstructive pulmonary disease [COPD], restrictive lung disease, prior complete pneumonectomy), and any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögrens, Sarkoidose usw.), bei denen zum Zeitpunkt des Screenings dokumentiert oder der Verdacht auf Lungenbeteiligung oder Pneumonektomie dokumentiert ist. Diese Patienten werden ausgeschlossen, da bekannt ist, dass DS-8201A (T-DXD) das Risiko für die Entwicklung von ILD und Pneumonitis erhöht
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Bruststrahlentherapie hatten (2 Wochen für palliative stereotaktische Körperstrahlentherapie). Diese Patienten werden ausgeschlossen, weil DS-8201A (T-DXD) und Sotorasib (AMG-510) bekannt sind, dass das Risiko einer Pneumonitis entwickelt wird
• Patienten mit einer größeren Operation und sind noch nicht vollständig von chirurgischen Einschnitten geheilt
• Patienten, die zuvor mit einem Antikörper -Arzneimittelkonjugat mit einer Topoisomerase -1 -Nutzlast (d. H. Sacituzumab Govitecan, Datopotomab Deruxtcan oder Trastuzumab Deruxtcan) oder mit einem Topoisomerase -Inhibitor behandelt wurden
• Patienten mit einer signifikanten Lungenerkrankung, die in den letzten sechs Registrierungsmonaten systemische Kortikosteroidenbehandlung (> 10 mg Prednison täglich) benötigen
• Basierend auf vorklinischen Daten ist DS-8201A (T-DXD) mit Hornhautkrankheiten verbunden. Patienten mit klinisch signifikanten Hornhautkrankungen werden nach Meinung des Forschers von dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Rückenmarkskompression, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva, um die assoziierten Symptome zu kontrollieren
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die IV -Antibiotika, antivirale oder Antimykotika benötigt
• Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen Antikrebstherapie (d. H., haben Resttoxizitäten> Grad 1) mit Ausnahme der Alopezie nicht von unerwünschten Ereignissen erholt. Probanden mit chronischen Toxizitäten in Grad 2 (d. H. Den definierten Verschlechterung von> Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der ersten Exposition gegenüber Studieninterventionen können nach Ermessen des Ermittlers nach Absprache mit dem Sponsor-medizinischen Monitor oder Bezeichnung (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie im Klassen 2) in Frage kommen. Die Probanden sollten weder symptomatisch sein noch eine Behandlung mit Kortikosteroiden (Prednison> 10 mg oder gleichwertig) oder Antikonvulsiva erfordern und sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben müssen
• Patienten, die andere Untersuchungsmittel erhalten
• Patienten mit allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sotorasib (AMG-510) wie ADAGRASIB oder DS-8201A (T-DXD) zurückzuführen sind
• Patienten mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper
• Patienten, die starke CYP3A4 -Induktoren einnehmen, sollten auf ein alternatives Medikament umgestellt werden
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung mit P-Glykoprotein (P-GP) -Substraten, für die minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen können. Wenn die gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, kann die Dosisanpassung des Substrats erforderlich sein. Weitere Informationen zum Substrat finden Sie in den Verschreibungsinformationen
• Patienten mit unkontrollierter interströmender Krankheit oder anderen signifikanten Erkrankungen, die an diesem Protokoll unangemessen gefährlich sind oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DS-8201A (T-DXD) ein von HER2-gerichteter Antikörper ist, das mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor-Mittel konjugiert ist und das Potenzial für teratogene oder abortifacienteffekte ist. Da es ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Säuglingen für die Behandlung der Mutter mit DS-8201A (T-DXD) gibt, sollte das Stillen abgesetzt werden, wenn die Mutter mit DS-8201A (T-DXD) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Agenten gelten
• Patients with uncontrolled or significant cardiovascular disease (i.e., history of myocardial infarction within 6 months from screening, symptomatic congestive heart failure [CHF] [New York Heart Association class II to IV], troponin levels consistent with myocardial infarction 28 days prior to enrollment, history of unstable angina, or serious cardiac arrhythmia)
• Patienten mit Vorgeschichte von Pneumonitis Grad 2 oder höher oder ILD
• Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren Naturgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu stören, können für diese Studie berechtigt sind
• Patienten, die nicht in der Lage sind, sowohl iodierten Kontrast für CT -Scans als auch Gadoliniumkontrast für MRT -Scans zu erhalten
• Patienten mit Pleura-Erguss, Aszites oder Perikardfuhren, bei denen innerhalb von 2 Wochen nach Studien-Screening-Verfahren, Peritoneal-Shunt oder zellfreier und konzentrierter Ascites-Reinfusionstherapie (CART) eine Entwässerung erforderlich ist, die eine Entwässerung benötigt, die eine Entwässerung benötigt, die eine Entwässerung erfordert
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Studienmedikamente einen lebenden Impfstoff erhalten haben, werden ausgeschlossen. Beispiele für lebende Impfstoffe umfassen unter anderem Folgendes: Masern, Mumps, Röteln, Varicella/Zoster (Hähnchenpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza -Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen getötete Virusimpfstoffe und sind zulässig. Intranasale Influenza -Impfstoffe (z. B. Flumist®) sind jedoch lebende gedämpfte Impfstoffe und nicht zulässig