Klinische Studie von SHR-A1811 mit oder ohne Letrozol in der neoadjuvanten Therapie bei frühem HR-positivem, HER2-niedrigem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, Alter ≥18 Jahre und ≤70 Jahre;
2. Histopathologisch bestätigter invasiver Brustkrebs ohne vorherige systemische Antitumortherapie für Brustkrebs;
3. Histopathologisch bestätigter HR-positiver (ER ≥1% und/oder PR ≥1%) mit HER2-niedriger Expression (definiert als IHC 1+/2+ und FISH negativ);
4. Brustkrebs im Stadium II-III (cT2-cT4 oder N+, cM0) gemäß dem AJCC-Brustkrebs-Staging-Handbuch der 8. Auflage;
5. Mindestens eine messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST V1.1;
6. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 bis 1;

7. Die Organfunktionswerte müssen die folgenden Anforderungen erfüllen (keine korrigierende Therapie mit Blutkomponenten oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis):

   1. Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, Thrombozyten ≥100×10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L;
   2. Leber- und Nierenfunktion: Albuminspiegel ≥ 3,0 g/dL, Gesamtbilirubin ≤ 1,5×oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤1,5×ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5×ULN, Harnstoff-Stickstoff im Blut und Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel);
   3. Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN;
   4. Echokardiogramm (ECHO) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%;
   5. QTcF ≤ 470 msec;
8. Schwangerschaftstests müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn bei prämenopausalen Frauen mit Kinderwunsch durchgeführt werden. Serum-Schwangerschaftstests müssen negativ sein, und Teilnehmerinnen dürfen nicht stillen. Alle eingeschlossenen Patientinnen müssen während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach der Behandlung eine angemessene Barrieren-Verhütung anwenden;
9. Freiwillige Teilnahme an der Studie, unterzeichnete Einwilligungserklärung, gute Compliance und Bereitschaft zur Teilnahme an Nachuntersuchungen und studienbezogenen Verfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Brustkrebs, der nicht durch histopathologische Untersuchung bestätigt wurde;
2. Bilateraler Brustkrebs, inflammatorischer Brustkrebs oder okkulter Brustkrebs;
3. Vorherige Inanspruchnahme jeglicher Form von Antitumortherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, endokrine Therapie usw.);
4. Gleichzeitige Verabreichung jeglicher anderer Form von Antitumortherapie;
5. Anamnese anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ der Zervix;
6. Teilnahme an anderen Arzneimittel-Studien innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung;
7. Verabreichung von Lebend- oder attenuierter Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung;
8. Durchgeführte größere, nicht brustkrebsbezogene chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder noch nicht vollständige Erholung von solchen Eingriffen;
9. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung mit Rückfallpotenzial, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose (Teilnehmer, die ausschließlich mit Hormonersatztherapie kontrollierbar sind, können eingeschlossen werden); Teilnehmer mit Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie; kontrollierter Typ-1-Diabetes, der mit Insulintherapie behandelt wird; oder im Kindesalter aufgetretenes Asthma in vollständiger Remission, das im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können eingeschlossen werden; Teilnehmer mit Asthma, das medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren erfordert;
10. Anamnese von Immundefizienzstörungen, einschließlich HIV-positivem Status, anderen erworbenen oder angeborenen Immundefekterkrankungen oder Anamnese von Organtransplantation;
11. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf): Auftreten eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis: kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), Myokardinfarkt oder Hirninfarkt (ausgenommen lakunärer Infarkt), Lungenembolie, instabile Angina pectoris oder Vorliegen einer behandelbaren Arrhythmie beim Screening; primäre Kardiomyopathie (z.B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie oder nicht klassifizierte Kardiomyopathie); Anamnese einer klinisch signifikanten QTc-Verlängerung, atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ II oder atrioventrikulärer Block dritten Grades, oder QTc-Intervall (F-Methode) >470 msec (Frauen); Vorhofflimmern (EHRA-Klassifikation ≥2b); unkontrollierte Hypertonie, die vom Prüfer als ungeeignet für die Studienteilnahme eingestuft wird;
12. Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter interstitieller Pneumonie; andere Zustände innerhalb von drei Monaten vor der ersten Dosis, die die Überwachung oder Behandlung arzneimittelbedingter Lungentoxizität beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie/obstruktive Bronchiolitis, Lungenembolie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), obstruktive/restriktive Lungenerkrankung oder jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung, die die Lunge betrifft, wie rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom oder Sarkoidose, oder vorherige Anamnese von totalem Lungenersatz;
13. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA ≥ 500 IU/mL), Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA über dem oberen Grenzwert des Normalbereichs) oder Leberzirrhose; oder schwere Infektionen, die zur Kontrolle Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordern;
14. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- oder Thromboseneigung (z.B. Hämophilie, Gerinnungsstörungen usw.);
15. Bekannte Allergie oder Kontraindikation gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe;
16. Schwangere oder stillende Patientinnen; Patientinnen mit Kinderwunsch mit positivem Basis-Schwangerschaftstest; oder Patientinnen mit Kinderwunsch, die während des gesamten Studienzeitraums keine wirksame Verhütung anwenden möchten;
17. Begleiterkrankungen, die vom Prüfer als ernsthafte Bedrohung für die Patientensicherheit oder als Beeinträchtigung für den Studienabschluss eingestuft werden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte schwere Hypertonie, schwere Diabetes, aktive Infektionen usw.);
18. Anamnese definierter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz, oder jeglicher anderer Zustand, der vom Prüfer als ungeeignet für diese Studie eingestuft wird.