GenSci145 als Monotherapie oder in Kombinationstherapie bei Teilnehmern mit PIK3CA-mutierten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, die schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) zu verstehen und freiwillig abzugeben.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere protokollspezifische Verfahren einzuhalten.
• Alter 18–75 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einholung der informierten Einwilligung.
• Erfordernisse der Krankheitsdiagnose:

Teil 1:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren.
2. Krankheitsfortschreiten nach Standardtherapie oder, nach Ansicht des Prüfers, keine verfügbare und wirksame Standardtherapie.

Teil 2:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter HR+/HER2- lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs [HR+ definiert als Östrogenrezeptor (ER)-positiv und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiv (≥10 % der Tumorzellkerne zeigen positive Färbung); HER2- definiert als Immunhistochemie (IHC) 0 oder 1+ oder IHC 2+ mit negativem In-situ-Hybridisierungsergebnis (ISH)].
2. Krankheitsfortschreiten nach Standardtherapie oder, nach Ansicht des Prüfers, keine verfügbare und wirksame Standardtherapie.

Teil 3 (Doppeltherapie) und Teil 4 Kohorte 1:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter HR+/HER2- lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs.

2. Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Krankheitsfortschreiten während (neo)adjuvanter endokriner Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer solchen Therapie, ohne zuvor eine Therapie für metastasierte Erkrankung erhalten zu haben.
   2. Krankheitsfortschreiten, das mehr als 12 Monate nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie auftritt, gefolgt von einer Erstlinien-endokrinen Therapie für metastasierte Erkrankung mit anschließendem Fortschreiten unter dieser Therapie.
   3. Neu diagnostizierter fortgeschrittener Brustkrebs mit Fortschreiten nach Erstlinien-endokriner Therapie.
3. Erhielt ≤1 Linie Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankung.

4. Vorherige Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Erhielt CDK4/6-Inhibitortherapie im fortgeschrittenen Stadium mit Krankheitsfortschreiten während oder innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung.
   2. Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit durch unerwünschte Reaktionen abgebrochen (z. B. Hyperglykämie, Hautausschlag).
   3. Wenn zuvor nicht mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt, muss eine plausible Erklärung vorliegen (z. B. mangelnde Verfügbarkeit des Medikaments).

Teil 3 (Dreifachtherapie) und Teil 4 Kohorte 3:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter HR+/HER2- lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs.
2. Krankheitsfortschreiten während adjuvanter endokriner Therapie mit einem Aromatasehemmer oder Tamoxifen oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie. Wenn ein CDK4/6-Inhibitor Teil der (neo)adjuvanten Therapie war, muss das Krankheitsfortschreiten >12 Monate nach Abschluss der CDK4/6-Inhibitortherapie auftreten.

Teil 4 Kohorte 2:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter HR+/HER2- lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit Hirnmetastasen; Diagnose- und Behandlungsanforderungen entsprechen denen für Teil 3 (Doppeltherapie) und Teil 4 Kohorte 1.
2. Kein unmittelbarer Bedarf für zentralnervensystemspezifische Behandlung (z. B. Strahlentherapie oder Operation) nach Einschätzung des Prüfers.

Teil 4 Kohorte 4:

1) Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren außer Brustkrebs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich, gynäkologische Malignome oder kolorektales Karzinom.

2) Krankheitsfortschreiten nach Standardtherapie oder, nach Ansicht des Prüfers, keine verfügbare und wirksame Standardtherapie.

• Weibliche Teilnehmerinnen in den Brustkrebskohorten müssen eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Postmenopausaler Status, definiert als eines der folgenden:

     1. Chirurgische bilaterale Ovarektomie ≥14 Tage zuvor durchgeführt, mit Rückkehr zum Ausgangszustand.
     2. Alter ≥60 Jahre.
     3. Alter <60 Jahre, Amenorrhoe ≥12 Monate und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)- und Östradiol (E2)-Spiegel im postmenopausalen Bereich gemäß lokaler Referenzwerte, ohne Verwendung oraler Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie oder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten/Antagonisten.
  2. Prämenopausal oder perimenopausal (Perimenopause definiert als Alter ≥50 bis <60 Jahre, mit Amenorrhoe <12 Monaten oder FSH und/oder E2 nicht im postmenopausalen Bereich): Muss Ovarfunktionsunterdrückung mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten (z. B. Goserelin oder Leuprolid) ≥2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 beginnen und während der gesamten Studie fortsetzen.
• Ein Tumorgewebetestbericht, der das Vorhandensein einer PIK3CA-Mutation bestätigt, muss verfügbar sein.
• Bereitstellung von frischem Tumorgewebe (bevorzugt) oder archiviertem Tumorgewebe, das innerhalb von 2 Jahren gesammelt wurde.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Geschätzte Lebenserwartung ≥3 Monate.
• Ausreichende hämatologische und Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis GenSci145, wie Hämatologie, Leberfunktion, Nierenfunktion, Glukosestoffwechsel, Gerinnung.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen freiwillig zustimmen, angemessene Verhütungsmittel von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis GenSci145 (oder bis zu 2 Jahren in Kombination mit Fulvestrant gemäß lokaler Verschreibungsinformation) zu verwenden und müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis GenSci145 einen negativen Serum-humanes Choriongonadotropin (hCG)-Test haben.
• Männliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial müssen freiwillig zustimmen, angemessene Verhütungsmittel von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 98 Tage nach der letzten Dosis GenSci145 (oder bis zu 2 Jahren in Kombination mit Fulvestrant gemäß lokaler Verschreibungsinformation) zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer aktiven Malignität innerhalb von ≤2 Jahren vor der ersten Dosis GenSci145, außer der in dieser Studie untersuchten Malignität und jeder kurativ behandelten lokal rezidivierenden Malignität.

• Vorliegen symptomatischer, unbehandelter oder fortschreitender ZNS-Metastasen. Teilnehmer mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen (z. B. durch Operation oder Strahlentherapie) sind nur berechtigt, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  1. Krankheit stabil für mindestens 3 Monate, ohne Nachweis eines Fortschreitens in der Bildgebung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, alle neurologischen Symptome auf Ausgangsniveau zurückgekehrt und kein Nachweis neuer oder vergrößerter Hirnmetastasen.
  2. Mindestens 4 Wochen sind seit Abschluss der zielgerichteten ZNS-Strahlentherapie, Operation oder Kortikosteroidtherapie vor der ersten Dosis der Studienbehandlung vergangen.
• Anamnese von Leptomeningealmetastasen, Rückenmarkkompression oder Leptomeningealerkrankung.
• Anamnese von akuter Pankreatitis (innerhalb von 1 Jahr) oder chronischer Pankreatitis oder radiologischer Nachweis von Pankreasmetastasen.
• Anamnese von Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder anderen klinisch signifikanten zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis GenSci145.
• Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Geringfügige Infektionen wie Parodontalinfektion oder Harnwegsinfektion, die mit kurzfristigen oralen Antibiotika behandelt werden können, sind erlaubt.
• Bestätigte Diagnose von unkontrolliertem Diabetes mellitus, definiert als HbA1c ≥8 % und/oder Nüchternplasmaglukose ≥140 mg/dL (7,7 mmol/L).
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck ≥150/90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung.

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis GenSci145.
  2. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bewertet durch Echokardiogramm innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.

  4. Basierend auf drei aufeinanderfolgenden Ruhe-EKGs, die während des Screenings gesammelt wurden, beträgt der durch Fridericias Formel korrigierte durchschnittliche QT-Intervall (QTcF) >450 ms für Männer und >470 ms für Frauen.

     Jeder Zustand, der mit einem erhöhten Risiko für Torsades de pointes verbunden ist (z. B. anhaltende Hypokaliämie trotz Standardbehandlung, familiäre

  5. Anamnese von Long-QT-Syndrom).
  6. Jede klinisch signifikante Herzrhythmus-, Leitungs- oder Ruhe-EKG-Anomalie (z. B. kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades).
• Interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, die Kortikosteroidbehandlung erfordert, oder andere schwere Lungenerkrankungen, die die Lungenfunktion beeinträchtigen.
• Gastrointestinale Störungen, die nach Ansicht des Prüfers die Absorption von oralem GenSci145 beeinträchtigen könnten, wie peptisches Ulkusleiden, unkontrollierte Übelkeit oder Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Anamnese von Dünndarmresektion oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
• Unkontrollierter seröser Erguss, einschließlich Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss (Teilnehmer mit Ergüssen, die nach Behandlung ≥2 Wochen kontrolliert und stabil sind, können berechtigt sein).
• Vorherige Behandlung mit PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitoren.
• Vorherige Behandlung mit Fulvestrant (außer in Phase 1a und Teil 4 Kohorte 4).
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis GenSci145.

• Vorherige Antitumortherapien vor der ersten Dosis GenSci145 wie folgt:

  1. Pflanzliche Arzneimittel oder traditionelle chinesische Medizin mit antitumoraler Aktivität innerhalb von 2 Wochen.
  2. Endokrine Therapie mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist).
  3. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen.
  4. Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen (≥6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin; orale Fluoropyrimidine innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten erlaubt, je nachdem, was länger ist).
  5. Kleines Molekülzielmittel, Biologika oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis GenSci145 oder derzeit Genesung von einer Operation oder geplante größere Operation während der Studie.
• Verwendung starker Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder Medikamenten, die bekanntermaßen das QT/QTc-Intervall verlängern, innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 14 Tagen vor der ersten Verabreichung von GenSci145.

Aktuelle oder kürzliche systemische Kortikosteroidtherapie oder nicht vollständig erholt von unerwünschten Reaktionen vorheriger systemischer Kortikosteroidanwendung (lokale Anwendung erlaubt, z. B. topisch für Hautausschlag, Inhalation für COPD, 19.ophthalmische Anwendung oder intraartikuläre Injektion).

• Anamnese von Organtransplantation oder allogener Stammzelltransplantation.

• Unfähigkeit, orale Medikamente (z. B. Tabletten oder Kapseln) ohne Kauen, Brechen, Zerkleinern, Öffnen oder sonstige Veränderung der Produktform zu schlucken.

  22.Positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Virus (HBsAg positiv; Teilnehmer müssen auch HBV-DNA-Testung durchführen, und Werte über dem Assay-ULN führen zum Ausschluss), Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper positiv; Teilnehmer müssen auch HCV-RNA-Testung durchführen, und Werte über dem Assay-ULN führen zum Ausschluss) oder humanes Immundefizienzvirus (HIV-Antikörper positiv).

• Anhaltende Toxizitäten von vorheriger Antitumortherapie von CTCAE v6.0 Grad ≥2 (außer Alopezie und ≤Grad 2 periphere sensorische Neuropathie oder andere ≤Grad 2 unerwünschte Ereignisse, die nach Ansicht des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen).
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen GenSci145 und/oder einen seiner Hilfsstoffe; für Teilnehmer in Kombinationskohorten bekannte Überempfindlichkeit gegen Fulvestrant oder Palbociclib (anwendbar auf Teil 3 Dreifachtherapie und Teil 4 Kohorte 3).
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die planen, während der Studie oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis GenSci145 zu stillen (oder bis zu 2 Jahren in Kombination mit Fulvestrant gemäß lokaler Verschreibungsinformation).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (außer Beobachtungs-, nicht-interventionelle Studien oder Teilnehmer in der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie).

Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers den Teilnehmer für die Studienteilnahme ungeeignet machen würde.