Genomik der kongenitalen sideroblastischen Anämien (GASCON-2)

Angeborene sideroblastische Anämien (CSA) sind eine Gruppe seltener Erkrankungen, die durch eine abnormale Eisenverwertung während der Erythropoese gekennzeichnet sind, was zu einer mitochondrialen Eisenüberladung, der Bildung von Ringsideroblasten und einer ineffektiven Erythropoese führt, die zu Anämie führt. Ringsideroblasten sind erythroide Vorläuferzellen, die Nicht-Häm-Eisenablagerungen in ihren Mitochondrien enthalten und ein charakteristisches ringförmiges Muster um den Zellkern bilden. Mitochondrien sind doppelmembrangebundene Organellen, die durch den Prozess der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) eine große Menge Energie für zelluläre Aktivitäten bereitstellen. Die Rolle der Mitochondrien in der Erythropoese ist gut beschrieben. CSA zeigt klinische Heterogenität, wobei in einigen Fällen nur das erythroide System betroffen ist, während es in anderen Fällen als Teil breiterer syndromaler Erkrankungen auftritt. Ihre molekulare Grundlage bleibt unvollständig bekannt, obwohl die Entwicklung der Next-Generation-Sequenzierungstechnologie enorme Fortschritte im Verständnis ihrer genetischen Merkmale gebracht hat. Mehr als 20 Gene wurden als ursächlich für CSA identifiziert, wobei alle Vererbungsmodi beobachtet werden: X-chromosomal rezessiv, autosomal dominant, autosomal rezessiv, pseudodominant und mitochondrial. Diese Gene sind typischerweise an einem von vier wichtigen mitochondrialen Stoffwechselwegen beteiligt: i) Häm-Biosynthese (z.B. ALAS2, SLC25A38); ii) Eisen-Schwefel-Cluster-Biosynthese und -Transport (z.B. GLRX5, HSPA9, HSCB); iii) tRNA-Synthese und -Reifung (z.B. PUS1, YARS2, LARS2, IARS2, SARS2, MARS1, TRNT1); iv) Mitochondriale Atmungsketten-Synthese (z.B. NDUFB11).

In fast 30 % der Fälle innerhalb der französischen CSA-Kohorte (Fouquet et al, BJH, 2019) bleibt die zugrundeliegende genetische Ursache jedoch unbekannt. Bei diesen Patienten mit molekular ungeklärten Fällen identifizierten Ganzgenom- oder Exom-Sequenzierungsansätze, die sich auf Gene konzentrieren, die an der mitochondrialen Funktion und dem Eisenstoffwechsel beteiligt sind, mehrere möglicherweise pathogene Varianten bei CSA-Patienten. Diese Gene wurden nicht eindeutig als eine Rolle in der Erythropoese oder im Häm- oder Eisenstoffwechsel beschrieben. Wir hoffen, ihre Rolle bei CSA zu bestätigen. In fast 30 % der Fälle innerhalb der französischen CSA-Kohorte bleibt die zugrundeliegende genetische Ursache jedoch unbekannt. Die Forscher hoffen, die Rolle bei CSA von Genen zu bestätigen, die mit Exom-Sequenzierungsansätzen identifiziert wurden.