Becotatug Vedotin (MRG003) in Kombination mit PD-1-Blockade und Chemoradiotherapie bei hochgradig lokal fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose, unabhängig vom Geschlecht

  2. Histologisch bestätigtes neu diagnostiziertes Nasopharynxkarzinom (NPC) mit Histologie eines nicht-verhornenden Karzinoms (WHO-Klassifikation)

  3. Lokoregional fortgeschrittenes NPC im Stadium T4N2 oder T1-4N3 gemäß dem Staging-System der 9. Auflage des American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC). Alle Patienten müssen vor Beginn einer Behandlung folgende Untersuchungen zur Bestätigung des klinischen Stadiums durchführen lassen: vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung, vollständiges Blutbild (CBC) und Biochemie-Panel, Plasma-Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA-Titer und Serologie, Nasopharyngoskopie, Magnetresonanztomographie (MRT) von Kopf und Hals, Röntgen-Thorax oder Computertomographie (CT) des Thorax, abdominaler Ultraschall und Knochenszintigraphie. 18F-Fluorodesoxyglukose-Positronenemissionstomographie/CT (¹⁸F-FDG-PET/CT) kann als Ersatz für die letztgenannten drei bildgebenden Verfahren verwendet werden.

  4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)

  4. Bereitschaft, archiviertes Tumorgewebe (primäre oder metastatische Läsion, innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung gewonnen) oder eine frische Biopsieprobe bereitzustellen. Patienten, die kein Tumorgewebe bereitstellen können, können nach Ermessen des Prüfers dennoch eingeschlossen werden, sofern alle anderen Einschlusskriterien erfüllt sind.

  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis

  7. Angemessene Organfunktion, definiert durch folgende Laborparameter, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening ermittelt wurden, ohne dass in diesem Zeitraum Bluttransfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder thrombozytopoetische Mittel verabreicht wurden: a) Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Leukozytenzahl > 4 × 10⁹/L; Hämoglobin > 90 g/L; Thrombozytenzahl > 100 × 10⁹/L; b) Leber- und Nierenfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min; Urinprotein ≤ 2+ oder ≤ 1000 mg/24 Stunden; c) Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit stabiler niedrigdosierter Antikoagulationstherapie, z. B. Aspirin 100 mg/Tag, sind erlaubt)

  8. Normale Befunde bei Schilddrüsenfunktionstests, Serum-Amylase und -Lipase, Hypophysenfunktionstests, Entzündungs- und Infektionsmarkern, Herz-Enzym-Panel und Elektrokardiogramm (EKG): a) Patienten > 50 Jahre mit Raucheranamnese müssen normale Lungenfunktionstestergebnisse aufweisen; b) Patienten mit EKG-Anomalien oder kardiovaskulärer Vorgeschichte (die nicht den Ausschlusskriterien entsprechen) müssen zusätzlich Myokardfunktionstests und Echokardiographie durchführen lassen, wobei normale Ergebnisse für die Einschreibung erforderlich sind

  9. Bereitschaft und Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben und allen protokollspezifischen Anforderungen nachzukommen, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungsverabreichung, Laboruntersuchungen und anderer Studienverfahren

  10. Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden von der Zeit der Einwilligung bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• 1. Anamnese einer anderen Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandelten Zervixkarzinomen in situ, papillären Schilddrüsenkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut

  2. Vorherige Einnahme einer antitumoralen Therapie für Nasopharynxkarzinom oder einer der folgenden: a) Eines ADC-Medikaments mit Monomethylauristatin E (MMAE)-Payload innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis; b) Eines Prüfpräparats aus einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; c) Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis ohne vollständige Genesung oder geplanter großer chirurgischer Eingriff innerhalb der ersten 12 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung

  3. Positiver humaner Immundefizienz-Virus-Antikörper (HIV-Ab); aktive Tuberkulose; aktive Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV-DNA > 1 × 10³ Kopien/mL); oder aktive Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze)

  4. Anamnese eines primären Immundefekts oder aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung immunsuppressive Therapie oder systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erforderte. Folgende Zustände sind ausgenommen: Typ-1-Diabetes mellitus; Hypothyreose (einschließlich autoimmuner Schilddrüsenerkrankung) stabil unter Hormonersatztherapie; Psoriasis, Vitiligo oder Alopezie, die keine systemische Behandlung erfordern; und Verwendung von topischen oder inhalierten Kortikosteroiden oder kurzfristigen (≤ 7 Tage) systemischen Kortikosteroiden zur Prophylaxe oder Behandlung nicht-autoimmuner, nicht-rezidivierender allergischer Zustände

  5. Unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: (1) Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ 2; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres; (4) verlängertes QT-Intervall (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen), kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block dritten Grades oder supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die Behandlung oder Intervention erfordert

  6. Hypertonie, die mit zwei Antihypertensiva unzureichend kontrolliert ist (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)

  7. Schlecht kontrollierte Blutzuckerwerte, definiert als: (a) Nüchternblutzucker > 10 mmol/L bei zwei Gelegenheiten oder (b) glykiertes Hämoglobin (HbA1c) > 8%; oder gleichzeitige diabetische Gangrän

  8. Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder Lungenentzündung, die Steroidbehandlung erforderte (einschließlich Lungenfibrose und Strahlenpneumonitis), aktuelle ILD oder Lungenentzündung oder bildgebende Befunde beim Screening, die eine vermutete ILD oder Lungenentzündung nicht ausschließen können

  9. Gleichzeitige Lungenerkrankung, die klinisch schwere Atemstörungen verursacht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (a) Jede zugrundeliegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie, schweres Asthma oder schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD] innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening); (b) restriktive Lungenerkrankung; (c) Anamnese oder gleichzeitige interstitielle Pneumonie, Strahlenpneumonitis, schwere COPD, schwere Lungeninsuffizienz oder symptomatischer Bronchospasmus

  10. Instabile thromboembolische Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening therapeutische Intervention erforderten, einschließlich tiefer Venenthrombose, arterieller Thrombose oder Lungenembolie; katheterassozierte Thrombosen sind ausgenommen

  11. Schwangere oder stillende Frauen (bei sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden)

  12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von Pucotenlimab oder Becotatug Vedotin (MRG003) (einschließlich Histidin, Histidinhydrochlorid, Saccharose, Mannit und Polysorbat 80) oder Anamnese einer Grad-≥3-Überempfindlichkeitsreaktion gegen ein makromolekulares Proteinpräparat oder monoklonalen Antikörper

  13. Schwere Infektion (CTCAE Grad > 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Pneumonie, Bakteriämie, Sepsis oder aktive Tuberkulose

  14. Vorbestehende periphere Neuropathie von Grad > 1

  15. Einnahme eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Becotatug Vedotin (MRG003)

  16. Vorherige Transplantation fester Organe oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT)

  17. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Patientensicherheit oder Compliance potenziell beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwerwiegende medizinische Zustände, die dringende Behandlung erfordern (einschließlich psychiatrischer Störungen), signifikant abnorme Laborbefunde oder andere psychologische, familiäre oder soziale Hochrisikofaktoren