vaiheen II tutkimus primaarisessa keskushermoston lymfoomassa

5 POTILAAN VALINTA 5.1 Kelpoisuuskriteerit

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen päästä tutkimukseen:

1. Histologisesti todistettu keskushermoston lymfooma aivoparenkyymin kanssa leptomeningeaalisen vaikutuksen kanssa tai ilman.
2. Ei näyttöä systeemisestä lymfoomasta.
3. Ikä 18-75 vuotta.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava halkaisija) 10 mm. Katso kohta 10.2.1 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.

5. Laboratoriovaatimukset:

   • Hematologia: Neutrofiilit ≧ 1500/mm3, hemoglobiini ≧ 10 g/dl ja verihiutalemäärä ≧ 100 000/mm3.
   • Maksan toiminta: Kokonaisbilirubiinitaso ≦ 1,5 x normaalin yläraja (UNL), ALT (SGPT) ja AST (SGOT) ≦ 2,5 x UNL.
   • Munuaisten toiminta: kreatiniini ≦ 1,5 mg/dl.
6. Ei aikaisempaa maligniteettia (pois lukien in situ kohdunkaulan karsinooma tai ei-melanomatoottinen ihosyöpä), ellei sairaudesta ole ollut vähintään 5 vuotta.
7. Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
8. Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten. 5.2 Kelpoisuuskriteerit Potilas, joka täyttää jonkin seuraavista, suljetaan pois tutkimuksesta.

1. Potilaat, jotka ovat seropositiivisia HIV:lle, AIDS:lle, käyttävät immunosuppressantteja tai jotka on tehty elinsiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia.
2. Aiemmin hoidettu kemoterapialla, sädehoidolla tai muilla tutkimusaineilla. Kortikosteroideja käyttävien potilaiden katsotaan olevan kelvollisia.
3. Silmään liittyvä vaurio tai mikä tahansa vaurio aivojen parenkyymin ulkopuolella paitsi leptomeningeaalinen.
4. raskaana olevat tai imettävät potilaat; Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on toteutettava riittävät supistustoimenpiteet tutkimukseen osallistumisen aikana.

5. Muut vakavat sairaudet tai sairaudet:

   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai epästabiili angina pectoris. Suuren riskin hallitsemattomat rytmihäiriöt.
   • Hallitsematon infektio (aktiiviset seroosit infektiot, joita ei saada hallintaan antibiooteilla.
6. Samanaikainen hoito muiden kokeellisten lääkkeiden kanssa.

6 TUTKIMUKSEN SUUNNITELMA 6.1 Tutkimuksen suunnittelu Tämä on avoin, monikeskusvaiheinen II-tutkimus, jonka tarkoituksena on saada vasteprosentti (mukaan lukien CR, CRu ja PR, määritelmä viittaa kohtaan 10.2.2) potilailla, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma. MS-tauti ja sen jälkeen CCRT temotsolomidin kanssa. Toissijaisina tavoitteina on saada aikaa etenemiseen ja yhdistelmän turvallisuuteen tässä potilasryhmässä.

6.2 Näytteen koko Tämän vaiheen II tutkimuksen ensisijainen päätepiste on objektiivinen kasvainvaste. Tämä tutkimus on kaksivaiheinen suunnittelu, jolla testataan ehdotetun hoidon huonolaatuisuutta verrattuna tavanomaisessa hoidossa raportoituun noin 80 %:n vasteeseen. Olettaen 20 %:n non-alempiarvoisuuden marginaaliksi 25 koehenkilön otoskoko, joka antaa 80 %:n tehon non-alempiarvoisuuden toteamiseen, valittiin julkaisussa Batchelor et al.7 kuvatun menetelmän perusteella. Ensimmäisessä vaiheessa 15 koehenkilöä. tullaan ilmoittautumaan. Jos vähemmän kuin kuusi potilasta vastaa (havaitun vasteprosentin yksipuolinen 93 %:n yläraja on alle 60 %), tutkimus lopetetaan. Muuten tutkimukseen kerryttäisi 10 lisäkohdetta. Jos vasteprosentin pisteestimaatin yksipuolinen 95 %:n luotettavuusraja on toisen vaiheen lopussa suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %, hypoteesia siitä, että tutkimushoito on huonompi kuin perinteinen hoito, ei hylätä. .

7.2 Hoitoaikataulut

• Potilas, joka täyttää sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, saa induktiokemoterapiaa (MS-hoito).
• Jos potilaalla on leptomeningeaalista vaikutusta tai CSF+ diagnoosin yhteydessä, intratekaalista metotreksaattia annetaan induktiokemoterapian aikana.
• 2–4 viikkoa induktiokemoterapian päättymisen jälkeen, jos sairaus rajoittuu aivojen parenkyymiin tai on täysin remitoitunut, aloitetaan samanaikainen temotsolomidihoito kokoaivojen säteilyn kanssa. (Taulukko 1. on ja esimerkki 2 viikosta induktiokemoterapian jälkeen).
• Jos sairaus on aivojen parenkyymin ulkopuolella tai jatkuva leptomeningeaalinen vaikutus induktiokemoterapian aikana tai sen jälkeen, potilas on lopetettava tutkimuksesta.

7.3 Induktiokemoterapia (MS-hoito)

• Metotreksaatti 3,5 g/m2 i.v. infuusio 4 tuntia päivässä1

• Metyyliprednisoloni 200 mg/m2/vrk i.v. infuusio 30 minuuttia, päivänä 1-4

  1. Syklit toistetaan 2 viikon välein viikolla 1, 3, 5 ja 7, jos taudin etenemisestä ei ole merkkejä.
  2. Mallitilaukset on kuvattu liitteessä V.
  3. Nesteytys ja virtsan alkalointi: On pakollista, että kaikki potilaat saavat riittävää nesteytystä ja virtsan alkalisointia (virtsan pH >7) metotreksaatti-infuusion jälkeen.
  4. Antiemeetit: Kaikki potilaat voivat saada profylaktista antiemeettistä lääkitystä 30 minuuttia ennen jokaista metotreksaatti-infuusiota. 5-HT3-antagonisteja suositellaan.

  5. Leucovorin pelastus: Leucovorin 30 mg i.v. 6 tunnin välein 24 tunnin kuluttua metotreksaatti-infuusion aloittamisesta, kunnes seerumin metotreksaattitaso on alle 0,05 mcM, ja vähintään 8 annosta.

     • Potilailla, joilla on viivästynyt metotreksaatin varhainen eliminaatio ja/tai näyttöä akuutista munuaisvauriosta (seerumin metotreksaattitaso 50 mcM tai enemmän 24 tunnin kuluttua tai 5 mcM tai enemmän 48 tunnin kuluttua annosta tai seerumin kreatiniini ≧ 2,0 mg/dl 24 tunnin kuluttua ) anna leukovoriinia 150 mg IV 3 tunnin välein, kunnes metotreksaattitaso on alle 1 mcM, sitten 30 mg IV 6 tunnin välein, kunnes metotreksaattitaso on alle 0,05 mcM.
     • Potilailla, joiden metotreksaatin eliminaatio viivästyy (seerumin metotreksaattitaso pysyy yli 0,2 mcM 72 tunnin kuluttua tai yli 0,05 mcM 96 tunnin kuluttua annosta), jatka leukovorin 30 mg i.v. 6 tunnin välein, kunnes metotreksaattitaso on alle 0,05 mcM;
  6. Muut: Allopurinolia ja antasidia suositellaan kunkin syklin 5 ensimmäisen päivän aikana.

7.4 Intratekaalinen metotreksaatti  Metotreksaatti 12 mg intratekaalinen injektio induktiokemoterapian päivänä 8

1. Vain leptomeningeaalisen osallistumisen tai CSF-sytologian positiivinen.
2. Syklit toistuvat 2 viikon välein viikolla 2, 4, 6 ja 8, jos taudin etenemisestä ei ole merkkejä. Jos MS-taudin induktiokemoterapia viivästyy, intratekaalisen metotreksaatin aikataulun päättää hoitava lääkäri.
3. Jos CSF+ löytyy äskettäin hoidon aikana, potilaan on oltava poissa protokollasta.
4. Leukovoriini 15 mg p.o. bid tulee käyttää 24 tuntia intratekaalisen metotreksaatin jälkeen 3 päivän ajan.

7.5 Samanaikainen kokoaivojen säteilytys temotsolomidin kanssa 7.5.1 Kokoaivojen säteilyhoito

• Kokoaivojen sädehoito (WBRT) 2 Gy per fraktio päivittäin, 5 päivää viikossa

  1. Potilaille, joilla on CR tai CRu induktiokemoterapian jälkeen, annetaan yhteensä 30 Gy; potilaille, joilla ei ole CR/CRu induktiokemoterapian jälkeen, annetaan yhteensä 36 Gy.
  2. WBRT tulee aloittaa 2-4 viikon kuluessa viimeisen induktiokemoterapian aloittamisesta, jos aktiivista infektiota tai henkeä uhkaavaa komplikaatiota ei havaita.
  3. WBRT-hoidon jatkamista aikataulun mukaan suositellaan, elleivät hoitavat lääkärit katso, että potilaan tila ei sovellu WBRT-hoitoon.
  4. Fyysiset tekijät: Hoito toimitetaan megajännitekoneilla, joiden fotonisäteet vaihtelevat välillä 4-8 MV. Minimiannosnopeuden aivojen keskitasolla keskiakselilla on oltava 0,50 Gy/minuutti. Elektroni-, hiukkas- tai implanttihoito ei ole sallittua.
  5. Simulointi, immobilisointi, lokalisointi: Potilasta hoidetaan makuuasennossa. Riittävää liikkumattomuutta ja asennon toistettavuutta kannustetaan. Kohdetilavuus kattaa aivot ja aivokalvot foramen magnumiin asti.
  6. Hoidon suunnittelu: Hoidot tulee antaa rinnakkaisten vastakkaisten tai 5 asteen RAO-LAO-kenttien kautta, jotka kattavat koko kallon sisällön. Säteen putoamisen tulee olla vähintään 1 cm. Silmät suljetaan pois säteestä joko kenttäjärjestelyllä tai suojauksella.

  7. Stereotaktinen radiokirurgia ja intensiteettimoduloitu sädehoito (IMRT) eivät ole sallittuja.

     7.5.2 Temotsolomidi

• Temozolomidi 75 mg/m2/vrk suun kautta päivittäin, vain WBRT-päivinä

  1. Kriteerit Temozolomide Sandoz -hoidon aloittamiselle: Temozolomidi-hoidon aloittaminen perustuu täydelliseen verenkuvaan (CBC), joka on saatu 48 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Jos ANC on ≥ 1 000/mm3 ja verihiutaleiden määrä on ≥ 75 000/mm3, temotsolomidihoito voidaan aloittaa. Jos tutkimuslääkettä ei voida antaa suunniteltuna annostelupäivänä, CBC toistetaan 3 päivän välein.
  2. Koska tutkimuslääkkeen kapseleita on saatavilla Taiwanissa 20 ja 100 mg:n kapseleina, kaikki annokset pyöristetään ylöspäin lähimpään 20 mg:aan kapselin vahvuuden mukaan.
  3. Potilaita tulee neuvoa nielemään kapselit kokonaisina ja nopeasti peräkkäin ja olemaan pureskelematta kapseleita. Jos oksentelua esiintyy hoidon aikana, potilasta ei saa antaa uudelleen ennen seuraavaa suunniteltua annosta.
  4. Temozolomide Sandoz tulee ottaa tyhjään mahaan. Se tulee antaa suunnilleen samaan aikaan joka päivä jokaisen syklin sisällä ja sen aikana. Yleensä potilaan siedettävyys on paras, kun lääke annetaan nukkumaanmenon kanssa antiemeettien kanssa tuntia ennen temotsolomidia.

  5. Koska tämä on suun kautta otettava lääke, oksentelujaksot johtavat aliannostukseen. Ennaltaehkäisevät antiemeetit (suun kautta otettava metoklopramidi on edullinen, joko suun kautta tai suonensisäistä antoa voidaan käyttää myös 5-HT3-antagonistia, jos metoklopramidi on sietämätön tai ei reagoi) on annettava kaikille potilaille ennen temotsolomidin antamista.

     7.6 Samanaikaiset hoidot

     Samanaikaiset sallitut ja kielletyt lääkkeet on kuvattu alla:

     Sallittu:

     • Lisähoitoja annetaan lääketieteellisten aiheiden mukaan.

     • Antiemeetit tai allergialääkkeet ovat sallittuja. Protonipumpun estäjä tai H2-salpaaja on sallittu steroideihin liittyvän peptisen haavan ehkäisyyn tai hoitoon.

     • G-CSF:ää suositellaan potilaille, joilla on absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

     • Ennaltaehkäisevä oraalinen tai i.v. Antibiootteja suositellaan, kun neutropenia < 500/mm3 ilman kuumetta, mutta päätös antibioottien käytöstä tässä tapauksessa jätetään eri sairaaloiden nykyiseen käytäntöön.

     • Lamivudiinia 100 mg suun kautta kerran vuorokaudessa suositellaan HBV-kantajille HBV:n uudelleenaktivoitumisen estämiseksi koko hoitojakson ajan.

     • Ennaltaehkäiseviä antikonvulsantteja ei suositella. Kouristuskohtauksia sairastaville potilaille voidaan käyttää antikonvulsantteja ilman kemoterapian annosta.

     Ei sallittu:

     • Potilas ei saa tutkimuksen aikana muita tutkimuslääkkeitä ja syöpähoitoa.

     7.7 Suositeltu hoito etenevän tai jäännössairauden varalta Jos potilaalla on etenevä sairaus hoidon aikana tai jäännössairaus samanaikaisen kokoaivojen kemosäteilyhoidon jälkeen, jatkohoidoista päättää hoitava lääkäri. Suosittelemme BOMES16-hoitoa modifioituna tai ilman sitä potilaille, joiden yleinen kunto on sopiva.

  9 TUTKIMUKSEN MUUT PERUSTEET Potilas keskeytetään tutkimuksesta seuraavissa olosuhteissa

  • Taudin eteneminen aivojen parenkyymin ulkopuolelle protokollahoidon aikana

  • Jäljellä oleva sairaus tai uusiutuminen WBRT-hoidon jälkeen

  • Hoitoaikataulun viivästyminen yli 35 päivää

  • Potilaille ei voitu tehdä kohdissa 8.1 ja 8.2 lueteltuja annosta.

  • Potilaille kehittyy mikä tahansa poissulkemiskriteerien ehto

  • Potilaat, joiden hoitomyöntyvyys on huono
  • Potilas haluaa vetäytyä tästä tutkimuksesta omasta pyynnöstään