uno studio di fase II sul linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

5 SELEZIONE DEL PAZIENTE 5.1 ​​Criteri di ammissibilità

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

1. Linfoma del sistema nervoso centrale istologicamente provato del parenchima cerebrale con o senza coinvolgimento leptomeningeo.
2. Nessuna evidenza di linfoma sistemico.
3. Età compresa tra 18 anni e 75 anni.
4. Con almeno una lesione misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) pari a 10 mm. Vedere la Sezione 10.2.1 per la valutazione della malattia misurabile.

5. Requisiti di laboratorio:

   • Ematologia: neutrofili≧ 1500/mm3, emoglobina≧ 10 g/dL e conta piastrinica≧ 100000/mm3.
   • Funzione epatica: livello di bilirubina totale≦ 1,5 volte il limite superiore normale (UNL), ALT (SGPT) e AST (SGOT)≦ 2,5 volte UNL.
   • Funzionalità renale: Creatinina≦ 1,5 mg/dL.
6. Nessun precedente tumore maligno (escluso carcinoma in situ della cervice o carcinoma cutaneo non melanomatoso) a meno che non sia libero da malattia da almeno 5 anni.
7. Consenso informato firmato.
8. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. 5.2 Criteri di inammissibilità I pazienti che soddisfano uno dei seguenti requisiti saranno esclusi dallo studio.

1. I pazienti sieropositivi per HIV, AIDS, uso di immunosoppressori o post-trapianto d'organo non sono idonei.
2. Precedentemente trattati con chemioterapia, radioterapia o altri agenti sperimentali. I pazienti con uso di corticosteroidi sono considerati idonei.
3. Con interessamento oculare o con qualsiasi lesione oltre il parenchima cerebrale eccetto leptomeningea.
4. Pazienti in gravidanza o in allattamento; i pazienti in età fertile devono attuare adeguate misure contrattive durante la partecipazione allo studio.

5. Altre gravi malattie o condizioni mediche:

   • Insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris instabile. Aritmie incontrollate ad alto rischio.
   • Infezione incontrollata (infezioni sierose attive che non sono controllate dagli antibiotici.
6. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali.

6 PIANO DELLO STUDIO 6.1 Disegno dello studio Questo è uno studio di fase II multicentrico in aperto progettato per valutare il tasso di risposta (inclusi CR, CRu e PR, la definizione si riferisce a 10.2.2) in pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale ricevere SM seguita da CCRT con temozolomide. Gli obiettivi secondari sono l'accesso al tempo di progressione e alla sicurezza della combinazione in questa popolazione di pazienti.

6.2 Dimensione del campione L'endpoint primario di questo studio di fase II è il tasso di risposta obiettiva del tumore. Questo studio è un disegno in due fasi per testare la non inferiorità del trattamento proposto rispetto al tasso di risposta di circa l'80% riportato per il trattamento convenzionale. Assumendo un margine di non inferiorità del 20%, è stato selezionato un campione di 25 soggetti, che fornisce un potere dell'80% per stabilire la non inferiorità, sulla base del metodo descritto in Batchelor et al.7 Nella prima fase, 15 soggetti devono essere iscritti. Se meno di sei pazienti rispondono (il limite superiore unilaterale del 93% del tasso di risposta osservato è inferiore al 60%), lo studio verrebbe interrotto. In caso contrario, lo studio accumulerebbe ulteriori 10 soggetti. Alla fine della seconda fase, se il limite di confidenza inferiore unilaterale del 95% della stima puntuale del tasso di risposta è maggiore o uguale al 60%, l'ipotesi che il trattamento in studio sia inferiore al trattamento convenzionale non sarà respinta .

7.2 Schede dei trattamenti

• I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione riceveranno chemioterapia di induzione (regime MS).
• Se il paziente presenta coinvolgimento leptomeningeo o CSF+ alla diagnosi, durante il periodo di chemioterapia di induzione verrà somministrato metotrexato intratecale.
• Da due a 4 settimane dopo il completamento della chemioterapia di induzione, se la malattia è confinata all'interno del parenchima cerebrale o è completamente regredita, verrà iniziata la temozolomide concomitante con la radiazione dell'intero cervello. (Tabella 1. è un esempio di 2 settimane dopo la chemioterapia di induzione).
• Se la malattia è oltre il parenchima cerebrale o il coinvolgimento leptomeningeo persistente durante o dopo il completamento della chemioterapia di induzione, il paziente deve essere escluso dallo studio.

7.3 Chemioterapia di induzione (regime SM)

• Metotrexato 3,5 g/m2 i.v. infusione 4 ore il giorno1

• Metilprednisolone 200 mg/m2/die i.v. infusione 30 minuti, nei giorni 1-4

  1. I cicli verranno ripetuti ogni 2 settimane alla settimana 1, 3, 5 e 7, se nessuna evidenza di progressione della malattia.
  2. Gli ordini di esempio sono dettagliati nell'Appendice V.
  3. Idratazione e alcalinizzazione delle urine: è obbligatorio che tutti i pazienti ricevano un'adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine (mantenere il pH delle urine >7) dopo l'infusione di metotrexato.
  4. Antiemetici: tutti i pazienti potevano ricevere farmaci antiemetici profilattici 30 minuti prima di ogni infusione di metotrexato. Si raccomandano gli antagonisti 5-HT3.

  5. Leucovorin rescue: Leucovorin 30 mg i.v. ogni 6 ore deve essere iniziata a partire da 24 ore dopo l'inizio dell'infusione di metotrexato fino a quando il livello sierico di metotrexato è inferiore a 0,05 mcM e almeno 8 dosi.

     • Nei pazienti con ritardata eliminazione precoce del metotrexato e/o evidenza di danno renale acuto (livello sierico di metotrexato di 50 mcM o più a 24 ore, o 5 mcM o più a 48 ore dopo la somministrazione, o creatinina sierica ≧ 2,0 mg/dL a 24 ore ) somministrare leucovorin 150 mg EV ogni 3 ore fino a quando il livello di metotrexato è inferiore a 1 mcM, quindi 30 mg EV ogni 6 ore fino a quando il livello di metotrexato è inferiore a 0,05 mcM.
     • Nei pazienti con eliminazione tardiva ritardata del metotrexato (livello sierico di metotrexato che rimane sopra 0,2 mcM a 72 ore o più di 0,05 mcM a 96 ore dopo la somministrazione), continuare la somministrazione di leucovorin 30 mg e.v. ogni 6 ore fino a quando il livello di metotrexato è inferiore a 0,05 mcM;
  6. Altro: allopurinolo e antiacido sono raccomandati durante i primi 5 giorni di ogni ciclo.

7.4 Metotrexato intratecale  Metotrexato 12 mg iniezione intratecale il giorno 8 della chemioterapia di induzione

1. Solo per interessamento leptomeningeo o citologia liquorale positiva.
2. I cicli si ripetono ogni 2 settimane alla settimana 2, 4, 6 e 8, se non vi è evidenza di progressione della malattia. Se la chemioterapia di induzione con SM viene ritardata, il programma di metotrexato intratecale sarà deciso dal medico curante.
3. Se CSF+ viene ritrovato durante il trattamento, il paziente deve essere fuori protocollo.
4. Leucovorin 15 mg p.o. bid deve essere utilizzato 24 ore dopo il metotrexato intratecale per 3 giorni.

7.5 Irradiazione dell'intero cervello concomitante con temozolomide 7.5.1 Terapia dell'intero cervello

• Radioterapia dell'intero cervello (WBRT) 2 Gy per frazione al giorno, 5 giorni alla settimana

  1. Per i pazienti con CR o CRu dopo chemioterapia di induzione, verrà somministrato un totale di 30 Gy; per i pazienti con non CR/CRu dopo chemioterapia di induzione, verranno somministrati un totale di 36 Gy.
  2. La WBRT deve essere iniziata entro 2-4 settimane dall'inizio dell'ultima chemioterapia di induzione se non si nota alcuna infezione attiva o complicanza potenzialmente letale.
  3. Si suggerisce di continuare la WBRT come programmato, a meno che i medici curanti non giudichino le condizioni del paziente inadeguate a ricevere la WBRT.
  4. Fattori fisici: il trattamento verrà erogato utilizzando macchine a megavoltaggio con fasci di fotoni che vanno da 4 a 8 MV. Il rateo di dose minimo al piano mediano nel cervello sull'asse centrale deve essere di 0,50 Gy/minuto. La terapia con elettroni, particelle o impianti non è consentita.
  5. Simulazione, immobilizzazione, localizzazione: il paziente verrà trattato in posizione supina. Sono incoraggiate un'adeguata immobilizzazione e riproducibilità della posizione. Il volume target coprirà il cervello e le meningi fino al forame magno.
  6. Pianificazione del trattamento: i trattamenti devono essere somministrati attraverso campi RAO-LAO paralleli opposti o di 5 gradi che coprano l'intero contenuto craniale. Dovrebbe esserci una caduta del raggio di almeno 1 cm. Gli occhi saranno esclusi dal raggio mediante disposizione del campo o schermatura.

  7. La radiochirurgia stereotassica e la radioterapia ad intensità modulata (IMRT) non sono consentite.

     7.5.2 Temozolomide

• Temozolomide 75 mg/m2/giorno per via orale al giorno, solo nei giorni del WBRT

  1. Criteri per l'inizio della terapia con temozolomide: l'inizio della terapia con temozolomide si baserà sull'emocromo completo (CBC) ottenuto entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento. Se ANC è ≥ 1.000/mm3 e la conta piastrinica è ≥ 75.000/mm3, la temozolomide può essere iniziata. Se il farmaco oggetto dello studio non può essere somministrato nel giorno programmato per la somministrazione, l'emocromo sarà ripetuto ogni 3 giorni.
  2. Poiché le capsule del farmaco in studio sono disponibili in capsule da 20 e 100 mg a Taiwan, tutte le dosi saranno arrotondate ai 20 mg più vicini per adattarsi alla forza della capsula.
  3. I soggetti devono essere istruiti a deglutire le capsule intere e in rapida successione ea non masticarle. Se il vomito si verifica durante il corso del trattamento, non è consentito ripetere la somministrazione del soggetto prima della successiva dose programmata.
  4. La temozolomide deve essere assunta a stomaco vuoto. Dovrebbe essere somministrato all'incirca alla stessa ora ogni giorno all'interno e durante ogni ciclo. In generale, la tollerabilità del paziente è migliore quando il farmaco viene somministrato prima di coricarsi con antiemetici un'ora prima della temozolomide.

  5. Poiché si tratta di un farmaco orale, gli episodi di emesi risulteranno in un sottodosaggio. Antiemetici profilattici (metoclopramide orale è preferibile, sia la somministrazione orale che endovenosa potrebbe essere utilizzata anche l'antagonista 5-HT3 se intollerabile o non risponde alla metoclopramide) devono essere somministrati a tutti i soggetti prima della somministrazione di temozolomide.

     7.6 Trattamenti concomitanti

     I farmaci concomitanti consentiti e non consentiti sono descritti di seguito:

     Consentito:

     • I trattamenti accessori verranno somministrati secondo le indicazioni mediche.

     • Sono consentiti farmaci antiemetici o antiallergici. L'inibitore della pompa protonica o il blocco H2 è consentito per la prevenzione o il trattamento dell'ulcera peptica correlata agli steroidi.

     • Il G-CSF è raccomandato per i pazienti con conta assoluta dei neutrofili (ANC)

     • Preventivo orale o i.v. antibiotici quando la neutropenia < 500/mm3 senza febbre sono raccomandati, ma la decisione di utilizzare antibiotici in questo caso sarà lasciata alla politica corrente all'interno dei diversi ospedali.

     • La lamivudina 100 mg per via orale 1 volta/die è raccomandata per i portatori di HBV per prevenire la riattivazione dell'HBV durante l'intero periodo di trattamento.

     • Gli agenti anticonvulsivanti profilattici non sono raccomandati. Per i pazienti con convulsioni, gli agenti anticonvulsivanti potrebbero essere utilizzati senza un aggiustamento della dose della chemioterapia.

     Non autorizzato:

     • Il paziente non riceverà altri farmaci sperimentali e trattamenti antitumorali durante lo studio.

     7.7 Trattamento raccomandato per la progressione o la malattia residua Se i pazienti presentano una progressione della malattia durante il trattamento o una malattia residua dopo chemioradioterapia dell'intero cervello concomitante, ulteriori trattamenti saranno decisi dal medico curante. Abbiamo raccomandato il regime BOMES16 con o senza modifiche per i pazienti con condizioni generali adeguate.

  9 CRITERI FUORI DALLO STUDIO Un paziente verrà interrotto dallo studio nelle seguenti circostanze

  • Progressione della malattia oltre il parenchima cerebrale durante il trattamento del protocollo

  • Malattia residua o recidiva dopo il completamento del WBRT

  • Ritardo del programma di trattamento superiore a 35 giorni

  • Ai pazienti non è stato possibile effettuare alcuna riduzione della dose elencata nelle sezioni 8.1 e 8.2.

  • I pazienti sviluppano qualsiasi condizione dei criteri di esclusione

  • Pazienti con scarsa compliance
  • Il paziente desidera ritirarsi da questo studio su sua richiesta