VS002A imeväisten ja pienten lasten akuutin vetisen ripulin hoidossa

Testattava hypoteesi:

Aminohappopohjainen ORS "VS002A" lyhentää ei-koleran, vetisen ripulin kestoa imeväisillä ja pikkulapsilla verrattuna hoitoon tavallisella WHO-ORS:lla.

Erityistavoitteet:

1. Arvioida ja vertailla kliinisiä vasteita (ripulin kesto, uloste, ORS:n saanti ja kliininen menestys) vauvoilla ja pikkulapsilla, jotka kärsivät akuutista ei-kolerasta vetistä ripulia ja joita hoidetaan tavallisella glukoosipohjaisella WHO ORS:lla ja aminohappopohjaisella ORS:lla "VS002A ".
2. Arvioida ja vertailla elektrolyyttitasapainoa mahdollisina komplikaatioina vauvoille ja pikkulapsille, jotka kärsivät akuutista ei-kolerasta vetistä ripulia, joita hoidetaan glukoosipohjaisella WHO ORS:lla ja aminohappopohjaisella ORS:lla "VS002A".

Hankkeen tausta mukaan lukien alustavat havainnot:

Ripulihäiriöt ovat johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti, ja ne ovat edelleen suuri huolenaihe erityisesti kehitysmaissa (Platts-Mills, 2015; WHO/UNICEF, 2013; Bern, 1992). Arvioiden mukaan vuonna 2010 alle 5-vuotiailla lapsilla oli maailmanlaajuisesti 1,7 miljardia ripulikohtausta ja 7,6 miljoonaa kuolemantapausta, pääasiassa kehitysmaissa; 72 % kuolemista tapahtui kahden ensimmäisen elinvuoden aikana (Liu, 2012, 2015; Walker, 2013). Kaakkois-Aasian alueella ripuli aiheuttaa yli 20 % imeväisten ja pienten lasten kuolemista (Liu, 2012, 2015).

Akuutteja tarttuvia ripulia aiheuttavia sairauksia aiheuttavat useat mikrobipatogeenit. Bakteeripatogeenejä ovat Vibrio cholerae, enterotoksigeeninen Escherichia coli, Shigella, Salmonella ja Campylobacter. Rotavirus on merkittävin viruksen ripulia aiheuttava patogeeni ja myös lasten ripulin johtava aiheuttaja, kun taas Entamoeba histolytica, Giardia lamblia ja Cryptosporidia ovat tärkeitä ripulia aiheuttavia loisia. Patogeneettisten mekanismien perusteella nämä organismit voidaan jakaa laajasti kahteen ryhmään - erittyviin ja invasiivisiin. V. cholerae on prototyyppipatogeeni, joka aiheuttaa sekretorista ripulia vapauttamalla enterotoksiinia, joka stimuloi suoliston eritystä syklisen AMP:n solunsisäisen kertymisen kautta (Fasano, 2002). Suolen limakalvossa on merkityksetöntä tulehdusta tai rakennemuutosta ja ripuli on luonteeltaan vetistä. Riittävä nesteiden ja elektrolyyttien menetys johtaa kuivumiseen, ja näin ollen akuutin tarttuvan erittävän ripulin hoitomuoto on nesteen korvaaminen. Toisaalta Shigella (invasiivisen patogeenin prototyyppi) tunkeutuu suolen limakalvoon ja indusoi tulehdusreaktion aiheuttaen dysenterisen sairauden (Levine, 1982). Nestehäviön määrä on minimaalinen, ja niiden hoidossa tarvitaan yleensä antibiootteja. Kehitysmaissa viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että yleisimmät mikrobiset syyt imeväisten ja pikkulasten keskivaikeisiin tai vaikeisiin ripulisairauksiin ovat rotavirus, Cryptosporidium, enterotoksigeeninen E. coli, joka tuottaa lämpöstabiilia toksiinia (ST-ETEC, joko kanssa tai ilman). lämpölabiilin enetrotoksiinin yhteisilmentyminen) ja Shigella (Kotloff, 2013; Liu, 2016).

Akuutin vetisen ripulin tavallinen kliininen toimenpide on oraalisen nesteytysliuoksen (ORS) käyttö, jatkuva ruokinta ja oraalinen sinkkilisä (WHO/UNICEF, 2013; WHO, 1995). ORS:n kehittäminen ripulista johtuvan nestehukan hoitoon on yksi merkittävimmistä terapeuttisista edistysaskeleista lääketieteen historiassa. Se perustuu havaintoihin, että jopa erittävässä ohutsuolessa on mahdollista saavuttaa positiivinen neste- ja elektrolyyttitasapaino lisäämällä glukoosia suolaliuokseen (Pierce, 1968; Fordtran, 1975). ORT tunnustetaan nyt suureksi tieteelliseksi edistykseksi, jolla on äärimmäisen käytännön merkitystä. WHO/UNICEF:n tällä hetkellä suosittelema ORT-liuos sisältää glukoosia, natriumkloridia, kaliumkloridia ja trinatriumsitraattidehydraattia, joka on optimaalinen rehydraatioon kaiken ikäisille potilaille, jotka ovat kuivuneet minkä tahansa etiologian akuutin ripulin vuoksi. On arvioitu, että ORS yksinään voi onnistuneesti rehydroida 90 % potilaista, joilla on akuutin ripulin aiheuttama kuivuminen ja jotka olisivat aiemmin tarvinneet suonensisäistä hoitoa (Hirschorn, 1991).

Nykyisen ORS-formulaation ORT:llä on kuitenkin tiettyjä rajoituksia - se ei vähennä ripulin määrää, tiheyttä tai kestoa (Mahalanabis, 1996). Tämä rajoittaa ORT-hoidon hyväksymistä ripulin hoitona, koska äidit ja terveydenhuollon tarjoajat odottavat toipuvan aikaisemmin ja taudin heikkenemistä, mikä on osittain syynä tehottomuuden (ja usein haitallisen) laajamittaiseen käyttöön. antibiootteja ja muita ripulia ehkäiseviä aineita. Nämä rajoitukset saivat aikaan parannetun ORS:n (alunperin "super ORS") käsitteen kehittämisen (Mahalanabis, 1986). Käsitteellisesti parannetun ORS:n pitäisi kyetä vähentämään ulosteen määrää (tehostamalla ohutsuoleen erittyneen nesteen parempaa imeytymistä), lyhentämään ripulin kestoa (vähentämällä ileaalista ulosvirtausta ja stimuloimalla paksusuolen pelastumista) ja vähentämällä ORT-hoidon epäonnistumisastetta potilailla. korkealla puhdistusnopeudella. Parannetun ORS:n kehittämiseen ja testaamiseen käytettiin useita strategioita - mukaan lukien aminohappojen käyttö glukoosin lisäksi, glukoosin korvaaminen glukoosipolymeereillä, viljan käyttö glukoosin sijasta, imeytymättömien käymiskykyisten tuotteiden lisääminen ORS:ään ja ORS:n hypotensio. -osmolaarinen vähentämällä sekä glukoosi- että natriumpitoisuuksia. Äskettäin suositeltu hypo-osmolaarinen ORS on tulosta tällaisen parannetun ORS:n intensiivisestä etsimisestä. Vaikka uusi hypo-osmolaarinen ORS on tehokkaampi kuin aiemmin standardi ORS, ripulin kesto ei silti lyhene, ja ORT:ssä on epäonnistumisia (Alam, 1999). ORT:ssa on siis parantamisen varaa.

ORS hyödyntää glukoosiin kytketyn suoliston natriumin kuljetusmekanismia luminaalisen kalvon läpi proteiininatriumglukoosin yhteiskuljettajan 1 (SGLT1) avulla. Vaikka ravintoaineriippumaton natriumin imeytyminen suoliston epiteelin harjan reunakalvon läpi on ripulissa heikentynyt, natriumin ja glukoosin yhteiskuljetus säilyy. Tämä mahdollistaa natriumin ja siten veden imeytymisen oraalisten rehydraatioliuosten aikaansaamana (kuva 1). Avainasemassa ORS:n käytön onnistumisessa nesteytyksessä on se, että nämä fysiologiset prosessit pysyvät koskemattomina jopa vaikean ripulin aikana.

Vaikka ORS parantaa merkittävästi glukoosin stimuloimaa natriumin imeytymistä ja korjaa kuivumista, se ei kuitenkaan vähennä merkittävästi ulosteen eritystä, mikä on yksi tärkeimmistä syistä ORS:n vajaakäytölle (Greenough, 1993; Wagner, 2015). Vaikka tälle ei ole löydetty riittävää selitystä, se voidaan selittää, jos glukoosi stimuloi myös anionien eritystä. Itse asiassa, perustuen in vitro -tutkimuksiin glukoosin vaikutuksesta aktiiviseen kloridin ja nesteen eritykseen hiiren ohutsuolen soluissa ja ihmisen kolorektaalisen adenokarsinoomasoluissa (Caco-2), glukoosi ei ainoastaan ​​tehostanut natriumin imeytymistä SGLT1:n kautta, mikä on vakiintunut ilmiö, mutta myös stimuloi aktiivista sähkögeenisen kloridin eritystä lisäämällä solunsisäistä Ca2+:ta (Yin, 2014, AJP Cell). Kliinisissä tai kokeellisissa olosuhteissa glukoosi-stimuloitua kloridin eritystä tapahtuu todennäköisimmin villisolujen alueella. Nämä havainnot lisäävät sen mahdollisuuden, että niissä kliinisissä tiloissa, joissa on villoivaurioita ja heikentynyt glukoosin stimuloima natriumin imeytyminen, glukoosilla voi olla haitallisia vaikutuksia nesteen ja elektrolyyttien yleiseen liikkeeseen, koska se stimuloi aktiivista kloridin eritystä.

Pienillä lapsilla, joilla on akuutti ei-kolerasta johtuva vetinen ripuli, kliinisesti ilmeisestä glukoosi-intoleranssista johtuvan hoidon epäonnistumisen odotetaan yleensä olevan noin 2 % (Santosham M, 1982). Kuitenkin 30 %:lla nuorista perulaislapsista, joilla oli akuutti ripuli, oli havaittavissa oleva glukoosin imeytymishäiriö, joka johti hoidon epäonnistumiseen 7 %:lla potilaista (Salazar-Lindo E, 1986). Siten voidaan olettaa, että yksinkertaiset ruokavalion muutokset ja/tai muutokset ORS-formulaatiossa siten, että glukoosi korvataan yhdisteillä, jotka eivät stimuloi kloridin eritystä, voivat merkittävästi muuttaa sairausprosessin lopputulosta.

Koska tietyt neutraalit aminohapot (esim. glysiini, L-alaniini, L-glutamiini) pystyvät myös tehostamaan natriumionien ja veden imeytymistä, yksi lähestymistapa parannetun ORS-formulaation kehittämiseen perustui neutraalien aminohappojen tai niiden dipeptidien lisäämiseen WHO-ORS:iin (Mahalanabis, 1983). . Ensimmäiset glysiiniä sisältävän ORS:n tutkimukset eivät olleet vakuuttavia; Myöhemmin suoritetun seitsemän kliinisen tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että glukoosia (tai maltodekstriiniä) ja glysiiniä (tai glysyyliglysiiniä) sisältävät ORS-formulaatiot eivät olleet kliinisesti parempia kuin standardi WHO-ORS (International Study Group on Improved ORS, 1991). Yhteenveto kahdeksasta kliinisestä tutkimuksesta, joissa verrattiin L-alaniinia sisältävää ORS:ää WHO-ORS:iin, osoitti myös vaihtelevia tuloksia; yleensä erot lapsilla, joilla oli ei-koleraripuli, eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (Bhan, 1994). Kolme kliinistä tutkimusta, joissa verrattiin glutamiinia sisältävää ORS:ää WHO-ORS:iin, osoittivat, että sillä ei ole kliinistä hyötyä lapsilla, joilla on ei-koleraripuli (Bhan, 1994). Yksi yhteinen asia kaikissa kokeissa on, että kaikki kokeelliset aminohappoja sisältävät ORS:t sisälsivät myös vaihtelevia määriä glukoosia (9 g/l - 20 g/l); myös suurimmalla osalla näistä liuoksista oli suhteellisen korkea osmolaarisuus (320 - 400 mosmol/l). Eräässä tutkimuksessa, jossa verrattiin glukoosittomia glutamiinia sisältäviä ORS:ia WHO-ORS:iin, havaittiin samanlainen tehokkuus lapsilla, joilla oli akuutti ei-koleraripuli (Gutierrez, 2007); On huomattava, että glutamiini käyttäytyy kuten glukoosi stimuloiessaan anionien eritystä (Yin, 2014). Tutkimuksessa, jossa verrattiin L-isoleusiinilla täydennettyä glukoosia sisältävää ORS:ää WHO-ORS:iin pienillä lapsilla, joilla oli akuutti ripuli, erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (Alam, 2011). Kuitenkin aikuispotilailla, jotka kärsivät vaikeasta kolerasta, L-histidiinillä täydennetty ORS havaittiin paremmaksi kuin histidiinitön ORS; sekä koe- että kontrolliliuokset olivat riisipohjaisia ​​ja glukoosittomia (Rabbani GH, 2005). Toisessa tutkimuksessa glukoositon peptiloosipohjainen ORS havaittiin edullisemmaksi ja hyväksyttävämmäksi kuin WHO-ORS lasten enimmäkseen akuutin vetisen ripulin hoidossa (Simakachorn, 1993).

Aiemmat tutkimukset VS002:sta:

Floridan yliopiston (UF) immateriaaliomaisuudesta perustettu pienyritys Entrinsic Bioscience kehitti sokerittoman, säilyvyydenkestävän aminohappopohjaisen nesteytyslääkkeen, joka kosteuttaa tehokkaasti ja parantaa suolen estetoimintoa infektioiden jälkeen. maha-suolikanava (GI). VS002:n patentoitu tiettyjen aminohappojen koostumus ei sisällä glukoosia. Ihmisillä ja eläimillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että sokeriton VS002 on tehokas nesteytysratkaisu monissa olosuhteissa.

Säteilytys lisää suoliston solujen läpäisevyyttä, johon liittyy ravinteiden imeytymishäiriöitä, nesteen epätasapainoa ja bakteerien siirtymistä. Lisäksi säteilytys indusoi aktiivista kloridi-ionien eritystä ja nestehukkaa sekä vähentää monien hiilihydraattien, proteiinien ja elektrolyyttien kuljetusta. Useissa tutkimuksissa säteilyn aiheuttamasta suolistotulehduksesta ja siihen liittyvästä villusatrofiasta määritettiin uuden ORS:n optimaalinen koostumus niiden havaintojen perusteella, joiden mukaan tiettyjen aminohappojen sisällyttäminen aiheutti limakalvoesteen kiristymistä ja säteilyn aiheuttaman suolistotulehdusten oireiden kääntymistä. toimintahäiriö (Yin, 2014). VS002 koostuu siis vain aminohapoista, jotka parantavat elektrolyytin ja veden imeytymistä ja korjaavat lisääntynyttä suoliston läpäisevyyttä, joka havaitaan säteilytyksen ja tartuntatautien jälkeen.

On havaittu, että tietyistä aminohappopohjaisista natriumin kuljetusreiteistä tulee hallitseva kompensaatioreitti stressin aikana. Näitä reittejä voidaan käyttää suoliston epiteelisolujen rehydratointiin ja normaalin suolen toiminnan palauttamiseen. Kahdeksan spesifistä aminohappoa säilytti absorptiokykynsä suoliston luumenista säteilyn jälkeen ja samalla heikensi solujen läpäisevyyttä: lysiini, asparagiinihappo, glysiini, isoleusiini, treoniini, tyrosiini, valiini ja seriini.

VS002:lla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että VS002:n antaminen i) rehydroituu nopeasti nesteen ja elektrolyyttien imeytymisen lisäämiseksi, ii) kiristää limakalvoestettä, mikä vähentää paikallista ja systeemistä tulehdusta, ja iii) lisää kryptalukua ja villuksen korkeutta, mikä lisää pintaa. imeytymisalue. VS002:n antoon ei liity toksisuutta, ja eläimillä ja ihmisillä tehtyjen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että VS002 voi toimia erittäin turvallisena ja tehokkaana tukihoitona tavallisen ORS:n sijaan (Yin, 2014; Cheuvront, 2018; Clarke, 2018; Sollanek, 2018).

In vivo -tutkimusten tulokset Säteilytetyt hiiret: Säteilytettyjä hiiriä käsiteltiin joko suolaliuoksella tai VS002:lla 14 päivän ajan. VS002-hoito vähensi kuolleisuutta, säilytti ruumiinpainon, vähensi picaa (osoitus pahoinvoinnista) ja paransi elektrolyyttien ja ravinteiden imeytymistä (Yin, 2014; 2017) Hiiret, joilla oli rotaviruksen enterotoksiini: Hiiret altistettiin rotaviruksen enterotoksiinille (NSP4) ja suolen osia testattiin kuljetuksen suhteen in vitro, ja glukoosiin kytketyn natriumin kuljetuksen havaittiin heikentyneen merkittävästi sekä lisääntyneen kloridin erittymisen NSP4:n läsnä ollessa. Glukoosi NSP4:n läsnä ollessa lisäsi edelleen kloridin eritystä (Yin, 2017) Terveet ihmiset: Terveillä ihmisillä tehdyt kokeet osoittivat i) VS002-turvallisuuden; ja ii) rehydraatiotehokkuus verrattuna useisiin kaupallisiin, glukoosia sisältäviin juomiin (urheilujuoma, ORS). Näissä tutkimuksissa oli mukana ripulia sairastavia aikuisia, terveitä sotilaita, nuoria korkeakouluopiskelijoita ja vanhempia aikuisia (> 60-vuotiaita). Siten VS002:n antaminen käyttämällä kahdeksaa aminohappoa suoliston veden ja elektrolyyttien imeytymisen lisäämiseksi liittyi turvalliseen nesteytymiseen. Katso alta lisätietoja tutkimuksesta.

VS002 annettiin yli 250 aikuiselle, joita hoidettiin ripulin vuoksi Indonesiassa ja Filippiineillä. Kaikki koehenkilöt sietivät hyvin VS002:n käytön ilman haittavaikutuksia (Olveda, 2016; Abdulah, 2018).

Terveillä yhdysvaltalaissotilailla ja siviileillä (n = 26, miehet ja naiset) tehdyssä tutkimuksessa tarkasteltiin tavallisen urheilujuoman tai VS002:n nesteytyksen vaikutusta hypertonisen tai isotonisen nestehukan (3-4 % kehon massasta) jälkeen. Rehydraatio VS002:n kautta johti parempaan solunulkoisen tilan rehydraatioon verrattuna tavalliseen urheilujuomaan, sekä parempaan nesteretentioon VS002-ryhmässä (p < 0,05). Kaikki koehenkilöt sietivät hyvin VS002:n kulutuksen ilman haittavaikutuksia (Cheuvront, 2018).

Toisessa tutkimuksessa arvioitiin VS002:n kykyä optimoida nesteytys verrattuna veteen terveillä aikuisilla (n = 40, miehet ja naiset). VS002:n kulutus johti parempaan retentioon verrattuna veteen (p < 0,05). Kaikki koehenkilöt sietivät hyvin VS002:n käytön ilman haittavaikutuksia (Sollanek, 2018).

VS002:n kykyä optimoida nesteytystä verrattiin myös nuoremmilla ja vanhemmilla aikuisilla (n = 24, miehet ja naiset). VS002:n kulutus johti parempaan retentioon verrattuna veteen (p < 0,05). Kaikki koehenkilöt sietivät hyvin VS002:n kulutuksen ilman haittavaikutuksia (Clarke, 2019).

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa VS002:n tehokkuuden arvioimiseksi 587 aikuispotilasta sai joko WHO-ORS- tai VS002-hoitoa ripulin hoitoon. Turvallisuustulokset paljastivat, että yhdelläkään VS002:ta käyttävästä potilaasta ei esiintynyt vakavia haittavaikutuksia, kun taas pieni määrä WHO-ORS:a käyttäneitä potilaita koki. Tehotiedot kliinisistä paranemisasteista eivät olleet kliinisesti tai tilastollisesti merkitseviä hoitoryhmien välillä.

Siksi oletetaan, että VS002 on myös parempi kuin WHO-ORS hoidettaessa imeväisten ja pienten lasten akuuttia vetistä ei-koleraripulia.

Kehittynyt aminohappopohjainen ORS: VS002A Perinteiset oraaliset nesteytysliuokset (ORS) sisältävät sokereita, jotka stimuloivat natriumin ja veden imeytymistä suolistosta useiden eri mekanismien kautta. On kuitenkin aliarvostettu sitä, että perinteisellä ORS:llä ei ole ripulia estäviä toimintoja ja että ne voivat pahentaa tarttuvia ripulieritteitä (Yin et al., 2017).

Edistyneen aminohappopohjaisen ORS:n turvallisuustiedot: VS002A

Elintarvikelisäaineaminohappoja voidaan käyttää turvallisesti ravintoaineina lisättynä elintarvikkeisiin yksittäisinä aminohappoina vapaassa, hydratoidussa tai vedettömässä muodossa tai hydrokloridina, natriumina tai kaliumsuoloina:

(1) L-alaniini; (2) L-arginiini; (3) L-asparagiini; (4) L-asparagiinihappo; (5) L-kysteiini; (6) L-kystiini; (7) L-glutamiinihappo; (8) L-glutamiini; (9) Aminoetikkahappo (glysiini); (10) L-histidiini; (11) LI-soleusiini; (12) L-leusiini; (13) L-lysiini; (14) DL-metioniini (ei pikkulasten ruokiin); (15) Lmetioniini; (16) L-fenyylialaniini; (17) L-proliini; (18) L-seriini; (19) L-treoniini; (20) LTryptofaani; (21) L-tyrosiini; (22) L-valiini.

EBS:n aminohappokaavat ovat täysin FDA 21 CFR -vaatimusten mukaisia.

Suolen terveyden biomarkkerit Vaikka suun kautta annettava nesteytyshoito on vähentänyt huomattavasti ripuliin liittyvää kuolleisuutta, ripulitauti on edelleen olemassa alle 5-vuotiailla lapsilla, jotka elävät epähygieenisessä tilassa ja rajalliset kansanterveysresurssit. Tämä vaikuttaa 43 prosenttiin kasvun hidastumisesta ja kognitiivisen kehityksen heikkenemisestä, mikä vaikuttaa viidesosaan lapsista maailmanlaajuisesti ja kolmasosaan pieni- ja keskituloisten maiden lapsista (Guerrant, 2013; Kosek, 2013). Suolistoinfektion ja aliravitsemuksen noidankehä johtaa usein pienten lasten enteropatiaan pitkiksi ajoiksi, kun riittävä vesi ja sanitaatio puuttuvat (Guerrant, 2013; Owino, 2016). Tämäntyyppinen enteropatia tunnetaan nimellä Environmental Enteric Dysfunction (EED).

EED, joka tunnettiin aiemmin nimellä trooppinen enteropatia tai ympäristön enteropatia, on ohutsuolen limakalvon subakuutti tulehdustila, jonka etiologiaa ei tunneta (Ramakrishna, 2006). Sille on ominaista ohutsuolen rakenteelliset muutokset, mukaan lukien villosatrofia ja kryptahyperplasia, jotka vaarantavat ravinteiden imeytymisen ja patogeenisen esteen (lisääntynyt läpäisevyys ja tulehduksellinen solu), heikentynyt suoliston immuunitoiminta, imeytymishäiriö, kasvun horjuminen ja yleensä oireeton, erotuksena ripulista ( Owino, 2016; Sullivan, 1991).

Tiedot LMIC-maista, mukaan lukien Bangladesh, ovat rajallisia suoliston seinämän tulehduksellisista ja patologisista muutoksista, kuten EED:stä ripulia sairastavilla lapsilla. Tässä tutkimuksessa tutkimme plasman sitrulliinipitoisuutta (CIT) toiminnallisen enterosyyttimassan ja suoliston imeytymistoimintojen potentiaalisena markkerina ja tryptofaani-kyanureniini (KT) -suhdetta suoliston tulehduksen merkkinä.

CIT on suoliston epiteelisolujen tuottama aminohappo, jota on vähemmän enteropatiaa sairastavilla potilailla. Yhdessä eläintutkimuksessa raportoitiin alhaisempi plasman CIT-taso vastasyntyneillä vasikoilla, joilla oli ripuli, verrattuna terveisiin verrokkeihin (Gultekin, 2019). Tryptofaani (TRP), kasviperäinen välttämätön aminohappo (EAA), tarvitaan tukemaan ihmisten kasvua ja terveyttä. Indoleamiini-2,3-dioksigenaasi (IDO) -entsyymi katabolioi TRP:n enimmäkseen vasteena infektiolle toksiseksi metaboliitiksi kinureniiniksi (KYN). Matala plasman TRP, korkea KYN ja kohonnut KT-suhde on havaittu liittyvän infektioihin (esim. tulehduksellista suolistosairautta sairastavat potilaat kärsivät ripulista ja kroonisesta immuuniaktivaatiosta (Kosek, 2016).