Angiogenèse et fibrose dans l'infarctus du myocarde

Les intégrines sont un groupe de molécules responsables de l'adhésion et de la signalisation intercellulaires. Ils comprennent une superfamille de récepteurs hétérodimériques composés de 18 sous-unités α et β différentes. En combinaison, ils peuvent générer 24 sous-types de récepteurs différents avec une gamme de fonctions physiologiques et physiopathologiques [Takada et al, 2007]. Le récepteur αvβ3 est une intégrine qui se trouve à de faibles niveaux sur les cellules endothéliales matures mais qui est nettement régulée à la hausse sur les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins en croissance active. Il était auparavant connu sous le nom de récepteur de la vitronectine, bien qu'il ait été découvert par la suite qu'il se liait à de nombreux autres ligands, notamment le fibrinogène, la fibronectine, la laminine, la thrombospondine, le facteur von Willebrand et certains sous-types de collagène. Ces caractéristiques sont également observées avec le récepteur de l'intégrine αvβ5, les deux récepteurs reconnaissant le motif arginine-glycine-aspartate (RGD) présent sur ces ligands.

1.1.2 Rôle des intégrines αvβ3 et αvβ5 dans les maladies cardiovasculaires

L'expression des récepteurs αvβ3 et αvβ5 est régulée positivement dans un certain nombre d'états pathologiques et cela a été particulièrement bien caractérisé dans l'angiogenèse associée à la croissance tumorale et aux métastases [Friedlander et al, 1995; Brooks et al, 1994]. Cependant, il existe de nombreux rôles potentiels pour cette voie des intégrines dans les maladies cardiovasculaires, y compris l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, la resténose, la sténose aortique et la maladie anévrismale qui ont été relativement inexplorés.

1.1.2.1 Infarctus du myocarde

Après un infarctus du myocarde, il existe une réponse inflammatoire intense suivie d'une angiogenèse et d'une fibrose. Pendant cette période de guérison et de réparation, il y a une régulation marquée des intégrines afin d'orchestrer une guérison myocardique efficace. Pour les récepteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5, cela reflète à la fois l'angiogenèse et la fibrose compte tenu de leurs propriétés de liaison au ligand [van den Borne et al, 2008 ; Higuchi et al, 2008]. Ceci est au centre du remodelage ventriculaire gauche précoce et retardé dans la zone infarctus et péri-infarctus. La phase précoce est dominée par l'angiogenèse pour restaurer l'intégrité vasculaire et la perfusion tissulaire, les récepteurs αvβ3 et αvβ5 étant régulés et exprimés sur les cellules endothéliales activées dans les vaisseaux nouvellement formés [Higuchi et al, 2008]. Avec la guérison et le remodelage myocardiques ultérieurs, l'activation des fibroblastes et la différenciation en myofibroblastes nécessitent des interactions avec les récepteurs αvβ3 et αvβ5 et sont essentielles au développement de la fibrose [van den Borne et al, 2008]. Des réponses fibrotiques inadaptées et un remodelage ventriculaire gauche indésirable peuvent sous-tendre le développement d'une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde. Ces processus et voies peuvent également jouer un rôle dans le développement de la fibrose myocardique dans d'autres conditions telles que l'hypertrophie ventriculaire gauche associée à une sténose aortique [Dweck et al, 2011].

1.1.2.2 Athérosclérose et resténose

Le développement de l'athérosclérose est dû à une interaction complexe de lipides oxydés, d'infiltration de cellules inflammatoires et de migration de cellules musculaires lisses dans la paroi artérielle. Une fois établies, les plaques d'athérosclérose peuvent progresser et se rompre, entraînant les présentations cliniques d'un infarctus aigu du myocarde et d'un accident vasculaire cérébral. Les caractéristiques associées à la rupture de la plaque comprennent une fine coiffe fibreuse, un pool riche en lipides et une hémorragie intraplaque. En effet, la rupture de plaque est particulièrement associée à la néovascularisation de la plaque et à l'expression du facteur de croissance vasculaire-endothélial [Hiyama et al, 2010] suggérant que l'instabilité peut être induite par l'angiogenèse. Ainsi, la régulation à la hausse des récepteurs αvβ3 et αvβ5 peut représenter un nouveau marqueur et une cible thérapeutique potentielle pour [Maile et al, 2010], la vulnérabilité de la plaque.

Le processus d'hyperplasie néo-intimale et de resténose après une intervention coronarienne percutanée implique le recrutement de cellules musculaires lisses vasculaires. Ce processus dépend également à la fois des récepteurs αvβ3 et αvβ5 et est également une cible potentielle pour l'inhibition de la resténose [Kokubo et al, 2007].

1.1.3 Fluciclatide

Le fluciclatide est un peptide cyclique contenant du RGD qui a récemment été développé comme radiotraceur 18F pour détecter l'angiogenèse tumorale par tomographie par émission de positrons. Il est hautement sélectif pour les récepteurs αvβ3 et αvβ5 avec des affinités (EC50) de 11,1 et 0,1 nM respectivement avec une réactivité croisée minimale avec le récepteur αIIbβ3 (EC50 281 nM). Des travaux précliniques sur les tumeurs ont démontré que le 18F-fluciclatide est capté par les glioblastomes et qu'il est supprimé par l'inhibiteur anti-angiogénique de la tyrosine kinase, le sunitinib, confirmant la spécificité du fluciclatide pour les zones d'angiogenèse. Il a été évalué dans des essais cliniques de phase I et s'est avéré sûr et bien toléré.

1.1.4 Objectifs

À ce jour, de nombreuses études précliniques ont examiné l'application de radiotraceurs ciblant les récepteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5. L'application clinique de ces traceurs a été largement limitée à l'oncologie comme méthode d'évaluation de l'angiogenèse dans les tumeurs. Ici, nous souhaitons explorer le rôle du radiotraceur des récepteurs αvβ3 et αvβ5, le 18F-fluciclatide, pour évaluer l'angiogenèse et la fibrose dans deux domaines majeurs des maladies cardiovasculaires. Plus précisément, nous avons l'intention d'évaluer l'angiogenèse et le remodelage du myocarde chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. Nous prévoyons que ce groupe de patients aura un athérome aortique coexistant et cela nous fournira une évaluation opportuniste de l'absorption du traceur dans l'athérosclérose. Nous pensons qu'il est important d'évaluer une gamme d'affections cardiovasculaires pour déterminer si l'expression des récepteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5 est particulière à certains processus pathologiques. En cas de succès, ces données préliminaires permettront l'exploration plus détaillée de domaines pathologiques spécifiques et de nouvelles interventions thérapeutiques. À l'heure actuelle, le fluciclatide n'est pas autorisé ou approuvé pour une utilisation clinique et est utilisé ici comme agent expérimental pour explorer la physiopathologie de la sténose aortique.

1.2 HYPOTHÈSES ORIGINALES

Nous émettons l'hypothèse que le 18F-fluciclatide peut identifier l'expression des récepteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5 in vivo chez l'homme dans deux domaines majeurs des maladies cardiovasculaires : l'infarctus aigu du myocarde et l'athérosclérose aortique. Plus précisément, nous supposons que le 18F-fluciclatide :

1. Démontrer une absorption sélective dans la région de l'infarctus du myocarde au début de la phase de récupération (1 à 3 semaines).
2. Se lie à la fois à l'infarctus et aux régions éloignées des patients atteints d'un infarctus du myocarde important dans les phases ultérieures de récupération (6 à 12 semaines)
3. Être absorbé dans la plaque d'athérosclérose aortique.

6 ÉVALUATIONS

6.1 ANGIOGENÈSE ET FIBROSE SUITE À UN INFARCTUS AIGU DU MYOCARDE

Après un infarctus aigu du myocarde, il existe une régulation intense des récepteurs αvβ3 et αvβ5 qui aide initialement à réguler l'angiogenèse et la restauration de l'intégrité vasculaire et de la perfusion tissulaire en plus d'une expression retardée associée au développement de la fibrose dans le myocarde infarci. Nous évaluerons donc les patients deux et neuf semaines après un infarctus aigu du myocarde. Étant donné qu'il ne sera pas possible d'entreprendre une confirmation histologique directe de l'angiogenèse ou de la fibrose dans cette population, nous comparerons ces résultats à des patients présentant un flux sanguin coronaire collatéral établi à partir d'une occlusion chronique de l'artère coronaire ainsi qu'à une imagerie par résonance magnétique cardiaque d'un myocarde établi et stable. fibrose.

6.1.1 Calendrier de l'étude

Aux jours 14 ± 7 et 63 ± 7 après un infarctus aigu du myocarde, 30 patients subiront un prélèvement sanguin et une émission de positons et une tomodensitométrie avec du 18F-fluciclatide. Après l'injection de 18F-fluciclatide, les patients seront suivis en utilisant notre approche clinique standard, y compris l'observation des paramètres hémodynamiques, et cela se poursuivra tout au long de leur visite d'étude jusqu'au départ. Ils subiront également une imagerie par résonance magnétique cardiaque avec évaluation de la perfusion de gadolinium et du rehaussement tardif au jour 14 ± 7 et à nouveau entre 6 et 12 mois après l'infarctus du myocarde. Nous recruterons spécifiquement deux populations de patients de taille égale et appariées (n = 15 par groupe) chez qui l'artère liée à l'infarctus a été ou n'a pas été revascularisée par intervention coronarienne percutanée. De plus, nous évaluerons de la même manière, en une seule occasion, 10 patients appariés selon l'âge et le sexe présentant une occlusion chronique (> 6 mois) d'un vaisseau épicardique majeur.

Les échantillons de sang seront évalués à l'aide de profils biochimiques et hématologiques cliniques standard tels que la formule sanguine complète et l'urée et les électrolytes. De plus, des marqueurs d'ischémie cardiaque, de fibrose et d'angiogenèse seront évalués. Du sérum, du plasma et de l'ADN supplémentaires seront stockés à -80 degrés Celsius pour de futures analyses potentielles.

6.1.2 Interprétation de l'étude

Etant donné que les vaisseaux seront complètement établis, les artères collatérales et tout myocarde infarci des patients présentant une occlusion chronique n'exprimeront pas les récepteurs αvβ3 et αvβ5 et agiront comme des témoins négatifs. Nous prévoyons également que les personnes souffrant d'un infarctus aigu du myocarde et d'une occlusion coronarienne complète non revascularisée auront une absorption plus intensive de 18F-fluciclatide à la fois au jour 14 et au jour 63 en raison d'une plus grande néovascularisation précoce et d'un infarctus plus étendu. Les patients ayant une revascularisation complète sont susceptibles d'avoir une angiogenèse et une fibrose modestes, et nous prévoyons donc une absorption de 18F-fluciclatide moins intense aux deux moments. Bien que nous n'ayons pas de comparateur d'histologie, l'imagerie par résonance magnétique cardiaque nous fournira des données sur l'étendue de l'infarctus du myocarde (jour 14) et de la fibrose (6 - 12 mois), la fonction ventriculaire gauche, le degré de perfusion myocardique et la présence d'obstruction microvasculaire. Nous évaluerons également l'ensemble du groupe d'infarctus (n = 30) pour déterminer si l'étendue de l'absorption de 18F-fluciclatide est en corrélation avec les mesures de résonance magnétique de la fonction ventriculaire gauche et du remodelage après l'infarctus.

Nous avons l'intention d'utiliser les images obtenues à partir de 10 sujets sains appariés selon l'âge et le sexe recrutés dans une étude coexistante intitulée "L'identification de l'angiogenèse et de la fibrose in vivo dans la sténose aortique à l'aide de la tomographie par émission de positrons" (R&D 2012/R/CAR/23, REC 12/SS/0204). Ceux-ci agiront comme témoins négatifs en tant que comparateurs pour un myocarde sain. Il s'agit d'une étude similaire impliquant l'utilisation du radiotraceur 18F-fluciclatide chez des patients atteints de sténose aortique. Ces patients auront subi un seul scanner TEP et une IRM avec évaluation du rehaussement tardif au gadolinium et auront consenti à ce que leurs données soient utilisées dans la présente étude.

6.2 ANGIOGENÈSE DANS L'ATHÉROSCLÉROSE AORTIQUE

Les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde auront une prévalence élevée d'athérosclérose aortique concomitante. Dans le cadre de la bourse du Dr Dweck, nous avons pu exploiter cette association et entreprendre des analyses secondaires de l'absorption de fluorure de sodium 18F dans l'athérosclérose aortique et coronarienne [Dweck et al, 2012b]. Cela a généré des découvertes très innovantes qui ont éclairé notre compréhension de l'athérosclérose et du rôle de la calcification.

6.2.1 Calendrier de l'étude

Nous utiliserons les ensembles de données obtenus auprès des patients ci-dessus pour explorer l'absorption du 18F-fluciclatide dans l'aorte thoracique. L'athérosclérose sera identifiée à l'aide d'images de tomodensitométrie et de résonance magnétique obtenues du thorax au moment des analyses de l'étude. Aucune acquisition d'image supplémentaire ne sera nécessaire. Cela fournira des données pilotes pour éclairer les études dédiées ultérieures axées sur les plaques athérosclérotiques à inflammation aiguë, telles que les patients ayant récemment subi des accidents ischémiques transitoires ou des accidents vasculaires cérébraux attribuables à une maladie carotidienne.